▎追溯

2025年8月14日，復(fù)宏漢霖進(jìn)一步在WCLC上公開了旗下PDL1 ADC的最新臨床數(shù)據(jù)摘要，進(jìn)一步證明了PDL1 ADC存在IO+ADC的雙機(jī)制。在2024年9月，我寫了文章《》，我在第一段寫道：“PDL1 MMAE ADC（SGN-PDL1V (PF-08046054)） 作為Seagen研發(fā)的項目，過去很長一段時間，并不是很被認(rèn)可，當(dāng)然以目前的數(shù)據(jù)，也沒有可以力壓群雄的地步，但是逐步開始讓人覺得沒有那么差的效果?！?/p>

在這篇文章里，我提到了我覺得很重要的一點，PDL1抗體究竟是怎樣的一個PK概況，這對ADC的開發(fā)相當(dāng)有指導(dǎo)作用。而通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，可能PDL1抗體達(dá)到線性PK并不需要太高劑量。僅需要達(dá)到1-3mg/kg可能就會實現(xiàn)線性平衡，從而起效。也就是說作為ADC的開發(fā)也許并不需要那么高的劑量。

而輝瑞的 PDL1 MMAE ADC ，在初步的臨床數(shù)據(jù)中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的數(shù)據(jù)，尤其在 NSCLC ， 1.5mg/kg 劑量組， ORR 為 33.3% 。 HNSCC ， 1.75mg/kg 也有不錯的效果， ORR 為 42.9% 。耐受性良好，安全性可控。而復(fù)宏漢霖的HLX43 PDL1 ADC的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步佐證了這一點，而喜樹堿類payload效果尤為明顯，尤其在鱗狀非小細(xì)胞肺癌中數(shù)據(jù)極其優(yōu)異，而眾所周知的是，免疫治療在鱗狀非小細(xì)胞肺癌是起效的，而PDL1 ADC，相當(dāng)于免疫治療+ADC。而單獨的ADC，例如TROP2 ADC甚至療效不如化療。但鱗狀非小細(xì)胞肺癌后線又是極度缺藥的，給了HLX43極大的空間。HLX43 其抗體骨架采用復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的 PDL1 抗體 HLX20 ，具有抗原的高結(jié)合能力及腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞效率，連接子引進(jìn)自具有技術(shù)優(yōu)勢的宜聯(lián) TMALIN ? 平臺，可裂解型連接子不僅通過內(nèi)吞途徑胞內(nèi)釋放毒素，還能夠在腫瘤微環(huán)境中激活釋放毒素，能夠?qū)崿F(xiàn)毒素在 “ 胞內(nèi) ” 和 “ 胞外 ” 的雙重釋放。

鑒于PDL1在免疫細(xì)胞上表達(dá)，如DC（樹突狀細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞，以我做過的在其他免疫細(xì)胞上的經(jīng)驗，如T細(xì)胞，其實中弱毒性的ADC很難進(jìn)行殺傷，一個是這類靶點雖然表達(dá)，但離HER2陽性那樣的高表達(dá)還有很大的差距，所以并不能進(jìn)行很好的內(nèi)吞遞送，效率不足，再者DC也好，T細(xì)胞也好，作為終末分化細(xì)胞，增殖能力，遠(yuǎn)遜于腫瘤，進(jìn)而對化療的敏感性就會差一些。復(fù)宏漢霖也給出了相關(guān)的驗證，跟我的經(jīng)驗是相吻合的。單純的毒素還是有一定殺傷的，但ADC殺傷其實非常非常有限。所以，抗體除了內(nèi)吞遞送之外，腫瘤內(nèi)蓄積，胞外裂解殺傷也是很重要的一方面。

在2025 ASCO年會上，復(fù)宏漢霖首次公布了HLX43的I期臨床研究結(jié)果，盡管仍在少數(shù)人群中開展，但對于后線的實體瘤治療尤其是非小細(xì)胞肺癌顯示出令人鼓舞的初步療效，且在同類產(chǎn)品中安全性優(yōu)秀。

該研究共分為兩個階段，包括Ia期（劑量爬坡階段）和Ib期（劑量擴(kuò)展階段），其中Ib期納入難治或標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的病理組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，分別接受2.0 mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg的HLX43靜脈輸注給藥。

根據(jù)ASCO數(shù)據(jù)披露，Ib期患者的既往中位治療線數(shù)為3，其中76.2% NSCLC患者接受過免疫化療聯(lián)合方案，42.9%的患者此前接受過靶向治療，所有患者均接受過鉑類藥物治療。且有28.6%患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，14.3%患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，整體來看，患者基線水平較差。

主要療效方面，Ib期2.0 mg/kg組NSCLC患者經(jīng)研究者評估的ORR為38.1%，其中鱗狀非小細(xì)胞肺癌亞組中療效更為突出，ORR達(dá)40%，值得關(guān)注的是，腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）達(dá)到100%，說明HLX43在終末期的非小細(xì)胞肺癌上也具有潛在的突破性療效。此外，鑒于PD-L1 ADC的多重作用機(jī)制，HLX43在PD-L1陰性人群中也得到了陽性結(jié)果，未來的潛在人群不受PD-L1表達(dá)限制，市場潛力更大。

總結(jié)而言，無論肺癌分型，PD-L1表達(dá)水平，是否腦轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移，HLX43均展現(xiàn)出療效。

而在Ia期實體瘤患者中，HLX43 取得了36.8%的ORR，比較亮眼的是在相對罕見的胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSCC）中取得了75%的ORR（3/4），近期公司宣布將在美國啟動全球多中心研究，值得持續(xù)關(guān)注后續(xù)開發(fā)進(jìn)展。

安全性方面，3級或以上的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為28.6%（6/21）和42.9%（9/21）。其中，Ib期NSCLC患者中僅3例患者報告血小板減少，級別均為1級。2.0 mg/kg劑量下HLX43血液學(xué)毒性較低（貧血14.3%，淋巴細(xì)胞下降14.3%，血小板下降0%，中性粒細(xì)胞下降0%），可見HLX43安全性良好, 支持未來擴(kuò)展至一線療法及聯(lián)合治療方案。

HLX43將會在9月召開的2025 WCLC將進(jìn)一步更新數(shù)據(jù)讀出。根據(jù)最新發(fā)布的WCLC摘要數(shù)據(jù)，截至2025年2月28日，共計85名患者接受了HLX43治療，其中21名晚期實體瘤患者和64名NSCLC患者分別被納入Ia期（劑量遞增階段）和Ib期（劑量擴(kuò)展階段）研究，88.2%（75/85）的患者在入組前曾接受過檢查點抑制劑（CPI）治療并失敗。

在76名NSCLC患者（69名患者可評估療效）中，ORR為31.9%，疾病控制率（DCR）為87.0%。亞組分析結(jié)果顯示，HLX43在特定人群中療效更好：Ib期2 mg/kg和2.5 mg/kg組分別達(dá)到了38.1%和33.3%的ORR；CPI耐藥的NSCLC患者（n=61）ORR達(dá)32.8%，EGFR野生型非鱗狀NSCLC（n=19）亞組數(shù)據(jù)更為亮眼，ORR達(dá)47.4%。如何看待這一數(shù)據(jù)，其實從這一點更加證明了PDL1 ADC本身自帶了IO+ADC的效果。根據(jù)下圖TROP2 ADC來看，其主要還是在EGFR m起效，在EGFR wt僅有20%左右。眾所周知IO在非鱗狀EGFR wt等無基因驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌和鱗狀非小細(xì)胞肺癌是有效且獲批的。在這個適應(yīng)癥中，我們能夠清晰地看到PDL1 ADC具有更好的數(shù)據(jù)。而HER3-DXD也無須多言，其在EGFR wt人群數(shù)據(jù)也并不理想。以目前數(shù)據(jù)來看，復(fù)宏漢霖的PDL1 ADC在該適應(yīng)癥上是療效最為出眾的，而且無須考慮PDL1的表達(dá)量。

同時，HLX43延續(xù)了良好的安全性。在Ia期，4 mg/kg組觀察到1例劑量限制性毒性事件，涉及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。95.2%的患者報告了治療相關(guān)不良事件（TRAE），主要為1-2級。發(fā)生3級及以上TRAE的患者為5例（23.8%），均來自3 mg/kg和4 mg/kg組，最常見的為中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（19%）、白細(xì)胞計數(shù)降低（19%）和貧血（14.3%）。值得關(guān)注的是，本研究中報告了免疫相關(guān)不良事件（irAE），提示HLX43可通過免疫激活機(jī)制強(qiáng)化抗腫瘤療效；而報告irAE患者人群的ORR得到提升。

和 ASCO 的結(jié)果類似， HLX43 在 PD-L1 陽性 NSCLC 患者（ n=50 ） ORR 為 32.0% ，而 PD-L1 陰性 / 未知的患者（ n=19 ） ORR 為 31.6% ，未顯示明顯差異。 PD-L1 陽性 / 陰性 / 未知患者人群中都取得陽性結(jié)果，提示 HLX43 不依賴腫瘤標(biāo)志物篩選。

如今復(fù)宏漢霖，也在探索PD1抗體聯(lián)用PDL1 ADC。潛力巨大。

歡迎加入我的知識星球，可免費下載每次直播的原始文獻(xiàn)和PPT，小藥邀請你到知識星球一起學(xué)習(xí)！

公眾號已建立“小藥說藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請主動告知姓名、工作單位和職務(wù)。