本報（chinatimes.net.cn）記者郭怡琳 于娜 北京報道

國內(nèi)首款阿爾茨海默病的自主研發(fā)新藥審批再遇滑鐵盧。

2025年8月12日，國家藥監(jiān)局政務(wù)服務(wù)門戶網(wǎng)站顯示，藥品通知件送達信息更新。其中綠谷醫(yī)藥的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”），出現(xiàn)在“藥品通知件送達信息”中，而非“藥品批準(zhǔn)證明文件送達信息”。

《華夏時報》記者了解到，此前該藥于2019年11月在中國獲得附條件上市，用于治療輕中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。今年5月19日，綠谷醫(yī)藥科技曾在官網(wǎng)發(fā)布公告，回應(yīng)該藥購藥難情況。截至發(fā)稿前，該公告已被刪除，且九期一依然處于斷供狀態(tài)。

值得注意的是，此次針對甘露特鈉的通知并沒有相應(yīng)的審批文號，這意味著該藥的再注冊申請未獲批準(zhǔn)。與此同時，醫(yī)藥行業(yè)數(shù)據(jù)庫顯示，該藥的審評狀態(tài)為“已審評”，企業(yè)撤回、暫未批準(zhǔn)等。

對此，一位不便具名的三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師接受本報記者采訪時表示，“目前大多數(shù)科學(xué)家認為，PET CT顯影Aβ沉積陽性是診斷阿爾茨海默病（英文簡稱AD）的‘金標(biāo)準(zhǔn)’，對癥治療通常依據(jù)阿爾茨海默病認知評估量表判斷。簡而言之，PET CT看到有害蛋白質(zhì)（β淀粉樣蛋白）在大腦里堆積形成斑塊意味著罹患AD，而治療過程中主要用量表觀測。這種情況導(dǎo)致相關(guān)藥物試驗數(shù)據(jù)結(jié)果不像理化指標(biāo)那樣明確，同時該疾病藥物的研發(fā)和審批難度因此增加?！?/p>

審批遇阻

2019年11月2日，九期一作為國家I類新藥上市。彼時，中國國家藥品監(jiān)督管理局給予有條件批準(zhǔn)，即如今“附條件批準(zhǔn)”的審批模式。藥監(jiān)局曾要求綠谷繼續(xù)進行臨床試驗等方面研究，補充相關(guān)所需數(shù)據(jù)。

“九期一上市時‘有條件批準(zhǔn)’的相應(yīng)要求尚未明確，通常按照慣例在5年有效期滿換發(fā)新證。而目前的現(xiàn)行規(guī)定是，藥品需在4年內(nèi)換成‘完全批準(zhǔn)’的批文，否則可能面臨退市。”一位不便具名的藥企內(nèi)部人士向《華夏時報》記者透露。

據(jù)相關(guān)規(guī)定，藥企需再次遞交上市申請，由國家藥監(jiān)局審批續(xù)簽。據(jù)悉，綠谷在2024年5月開始向國家藥監(jiān)局遞交材料，申請新的許可批件。2024年10月，監(jiān)管部門要求綠谷進一步提交補充材料。據(jù)受理號，此次被下發(fā)的通知件為上述補充。

上述內(nèi)部人士解釋稱，“國家藥監(jiān)局的通知件送達有多種，包括獲批通過，不予通過等。其中區(qū)別在于是否附帶批號。而此次通知沒有相應(yīng)審批文號，一方面說明‘九期一’并未獲得再注冊批準(zhǔn)，另一方面表示審評狀態(tài)為企業(yè)撤回/暫未批準(zhǔn)等，或需其他方式重新申請再注冊?！?/p>

事實上，“九期一”第一次亮起紅燈是在今年Q2季度。起初“購藥難”相關(guān)話題在互聯(lián)網(wǎng)發(fā)酵；5月19日，綠谷發(fā)布官方消息回應(yīng)“購藥難”情況，但該公告目前已經(jīng)被刪除；5月30日，綠谷發(fā)布內(nèi)部通知，宣布“九期一”產(chǎn)品線相關(guān)崗位停工停產(chǎn)。另外有消息稱，今年7月，綠谷內(nèi)部召開線上會議，宣布將裁去近八成員工，僅留下一小部分繼續(xù)支持臨床即時檢驗。對此，上述受訪者表示，“企業(yè)一般在批準(zhǔn)到期前半年著手準(zhǔn)備延續(xù)申請，許可證過期而未獲新批，導(dǎo)致企業(yè)停工停產(chǎn)的情況并不常見?！?/p>

深陷爭議

據(jù)悉，“九期一”中的有效成分甘露特鈉是低分子酸性寡糖化合物，源自海洋褐藻提取物。綠谷制藥宣稱，該藥通過重塑腸道菌群，抑制神經(jīng)炎癥，減少Aβ沉積和tau磷酸化，從而改善認知功能。綠谷提供的研究表明，輕中度阿爾茨海默病患者使用甘露特鈉單藥治療9個月后，較安慰劑可顯著改善認知功能。

而在最初獲批時“九期一”便飽受輿論爭議。其主要爭議點在于“九期一”的作用機制以及其臨床試驗的可靠性。有業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑“九期一”的三期臨床試驗持續(xù)時間比業(yè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)要短。而最激烈的爭論發(fā)生在饒毅與耿美玉之間。

首都醫(yī)科大學(xué)前校長與“九期一”主要發(fā)明人——中國科學(xué)院上海藥物研究所雙方不僅隔空論戰(zhàn)，甚至還涉及到名譽權(quán)官司。據(jù)饒毅2023年7月發(fā)布文章顯示，2021年上海浦東新區(qū)人民法院一審駁回耿美玉訴訟請求；2023年，上海市第一中級人民法院二審駁回耿美玉上訴，“本判決為終審判決”。

雖然爭議從未停息，但綠谷制藥一直聲稱重視實驗。對此，負責(zé)人李金河曾表示，“新藥上市后最重要的，第一件是做臨床再評價，第二件是做真實世界研究?！痹诖吮尘跋?，上市次年4月，綠谷獲批在美開展一項國際多中心的三期臨床試驗。

對此，藥物研究員王淼（化名）告訴記者，“三期臨床試驗的時間通常需要3—5年，包括患者招募速度、試驗設(shè)計等因素。若患者招募順利、終點指標(biāo)明確，部分試驗可能在2年左右完成，但需嚴(yán)格遵循科學(xué)流程，確保數(shù)據(jù)可靠性和受試者安全?！?/p>

不到兩年后的2022年5月13日，綠谷制藥突發(fā)公告，證實其國際三期臨床將暫停實施。對此，公司解釋稱，“受到新冠疫情、融資未能到位的多重影響”，并回復(fù)媒體強調(diào)“終止與安全性無關(guān)”。

雖然業(yè)內(nèi)爭議不斷，但并未影響該藥的臨床應(yīng)用。2021年底，該藥通過醫(yī)保談判進入國家醫(yī)保目錄。與此同時，國家藥監(jiān)局要求綠谷制藥繼續(xù)進行藥理機制研究以及長期安全性、有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。據(jù)此次的受理號，通知件正是2024年綠谷遞交的“九期一”兩項補充申請。

研發(fā)困局

盡管學(xué)術(shù)界爭議不斷，但價格是“九期一”的優(yōu)勢，因此患者群體中也有不少支持者。

對比2024年進入國內(nèi)的同適應(yīng)癥藥品，衛(wèi)材的侖卡奈單抗、禮來的多奈單抗，兩者一年費用在20萬至30萬元左右。進入國家醫(yī)保目錄后，該藥價格從每盒895元降至296元。對于普通家庭而言，進口新藥費用無力承擔(dān)，“九期一”變成為首選。

“九期一”的審批困境折射出阿爾茨海默病藥物研發(fā)的全球性難題。王淼在接受采訪時指出：“AD（阿爾茨海默?。┬滤幯邪l(fā)難的一個主要原因是它的致病機制不明確，而且疾病的致病原因也很復(fù)雜。從臨床前到臨床的轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)非常大，臨床前的疾病模型并不能真實反映臨床上的效果。很多AD藥物在臨床前數(shù)據(jù)漂亮，但一到人體試驗就不行?！?/p>

上述醫(yī)生稱，“阿爾茨海默病藥物研發(fā)的難點是臨床終點評估。通常神經(jīng)退行性疾病，在臨床終點觀察時通過打分判斷，從而導(dǎo)致結(jié)果不像理化指標(biāo)那樣明確。這種不確定性是九期一和其他AD藥物都很難避免面臨爭議的原因之一。”

據(jù)了解，2021年時，美國FDA批準(zhǔn)渤健的Aduhelm（aducanumab）過程曾引發(fā)巨大爭議，三位專家委員會成員甚至因此辭職抗議。雖然科學(xué)上的不確定性直接導(dǎo)致新藥審批困難重重，但王淼強調(diào)：“藥物審批遵循的客觀事實由數(shù)據(jù)驅(qū)動。只要數(shù)據(jù)確實充分，就有理由授權(quán)獲批。如果數(shù)據(jù)不達標(biāo)，怎么解釋都沒用?！?/p>

對于“九期一”再注冊失敗，是否會影響到其他AD藥物的附條件審批，王淼認為：“目前國內(nèi)附條件審批日趨成熟，不會對其他藥品有任何影響。附條件上市在國內(nèi)國外都是正常操作。特別是針對AD這種多年無新藥、臨床需求迫切的適應(yīng)癥，監(jiān)管部門才會給予附條件批準(zhǔn)。”

縱觀藥物研發(fā)史，科學(xué)爭議的答案終將被實驗室和臨床數(shù)據(jù)明確。綠谷制藥的“九期一”再注冊申請未獲批準(zhǔn)，不僅是企業(yè)自身的挑戰(zhàn)，更反映出阿爾茨海默病藥物研發(fā)和審批的復(fù)雜性。未來綠谷制藥能否通過補充數(shù)據(jù)，或其他方式重新申請再注冊，仍存在不確定性。而綠谷“九期一”的故事，將成為中國原研藥發(fā)展史上的重要案例。

責(zé)任編輯：姜雨晴 主編：陳巖鵬