引言：Gilead跟Sanofi又~雙~叒~叕~杠上了

上次寫STAT6 靶點時就發(fā)現(xiàn)這兩個公司喜歡在“炎癥信號”領(lǐng)域“較勁”！

這次研究IRAK4 靶點，發(fā)現(xiàn)這倆大公司又前后腳進(jìn)入了同一領(lǐng)域。

賽諾菲和Kymera合作 VS 吉利德和Nurix合作！

在炎癥領(lǐng)域賽諾菲因為度普利尤單抗，可以說是排頭兵。而吉利德，除了在HIV領(lǐng)域內(nèi)獨領(lǐng)風(fēng)騷，在炎癥領(lǐng)域幾乎存在感不強(qiáng)。

看上去，一個想招兵買馬，擴(kuò)大地盤，而另一個想“揭竿而起”，殺入別人的“炎癥”腹地！

IRAK4全稱白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4，是一種絲/蘇氨酸激酶，屬于IRAK家族，是先天免疫TLR/IL-1R通路中間的關(guān)鍵蛋白。

它的功能不僅是激酶（磷酸化下游蛋白），同時還是裝配信號復(fù)合體“Myddosome”的“支架”蛋白，這兩個角色共同把炎癥信號推向下游（NF-κB、MAPK）。

也正是它的一人雙面，使得傳統(tǒng)小分子“抑制劑”不能夠起到預(yù)期的作用。

這些抑制劑大多只“堵住激酶活性”，但I(xiàn)RAK4的“支架”功能照舊，真的是“按著葫蘆瓢起”！

因此，IRAK4的抑制劑在臨床中效果有限。

如，PF-06650833在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中顯示了一定療效，但在化膿性汗腺炎（HS）的II期試驗中與安慰劑相比無顯著差異。

此外，拜耳開發(fā)的Zabedosertib（BAY1834845）用于中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的II期臨床試驗（NCT05656911）已終止。

如何解決這個問題？其實非常簡單粗暴，解決不了問題的，就解決出現(xiàn)問題的蛋白！

這時候蛋白降解劑（PROTAC）技術(shù)就有了用武之地了！

通過給IRAK4蛋白貼上“識別標(biāo)簽”，招募E3泛素連接酶，打上“泛素”，最終送進(jìn)“蛋白粉碎機(jī)”（蛋白酶體）徹底清除IRKA4。

隨著IRKA4蛋白被摧毀，其激酶功能和支架功能一起消失，自然的炎癥通路就被打斷了。

這也符合PROTAC技術(shù)的特點：靶向“難成藥”蛋白，尤其是胞內(nèi)蛋白，并徹底清除蛋白分子。

近期，多款I(lǐng)RAK4降解劑被開發(fā)，其中KT-474 在I期臨床取得積極結(jié)果，成為首個進(jìn)入人體研究的候選物化合物。（和STAT6、IRF5一樣，IRKA4也是多種炎癥相關(guān)疾病的靶點）

01

IRAK4靶點介紹

IRAK4是TLR與白細(xì)胞介素-1受體（IL-1R）信號中的關(guān)鍵分子，參與TLR/IL-1R介導(dǎo)的MyD88依賴性通路。

除TLR3外，所有TLR/IL-1R家族成員都利用MyD88蛋白C端的TIR結(jié)構(gòu)域募集下游蛋白，MyD88含有Death Domain，可招募IRAK4。

MyD88?IRAK4復(fù)合體隨后招募IRAK4的底物IRAK2和IRAK1，形成左手螺旋寡聚體，即Myddosome信號復(fù)合物，由6個MyD88、4個IRAK4、4個 IRAK1分子組成。

TLR/IL-1R的激活使IRAK4激酶區(qū)彼此靠近，通過交叉自磷酸化激活，隨后磷酸化IRAK1。

IRAK4激酶可直接促使干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）進(jìn)入細(xì)胞核以轉(zhuǎn)錄炎癥信號分子。

此外，IRAK1的C端延伸部位含Pro?Xaa?Glu，可與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）相互作用，TRAF6是TLR信號通路的重要蛋白，促進(jìn)免疫與炎癥反應(yīng)。

02

IRAK4結(jié)構(gòu)

IRAK家族包括IRAK1、IRAK2、IRAK3與IRAK4，其中IRAK4是TLR/IL-1R 信號通路的關(guān)鍵激酶。

所有IRAK家族成員都包含一個激酶結(jié)構(gòu)域、一個N端Death Domain，及一個連接肽鏈。

IRAK4的激酶結(jié)構(gòu)域呈典型的雙葉結(jié)構(gòu)，ATP結(jié)合口袋位于兩葉之間。該激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)有三個自磷酸化位點：Thr342、Thr345、Ser346。

激酶結(jié)構(gòu)域N端的ATP結(jié)合口袋稱“前口袋（Front Pocket）”，具有獨特的激酶葉延伸特征，包含 Schellman 環(huán)、兩親性 α-螺旋、ASX 模體、ST 模體以及 C 端富甘氨酸環(huán)。

Schellman環(huán)高度暴露于溶劑，G188/G189骨架氨基與P184/I185羰基之間形成氫鍵。

值得注意的是，該環(huán)上的 I185 殘基緊鄰ATP結(jié)合位點，這一點將IRAK4與其他激酶區(qū)分開。

此外，IRAK4的N端還包含獨特的鉸鏈環(huán)與門衛(wèi)殘基Tyr262。Tyr262側(cè)鏈的大小與柔性通常決定ATP結(jié)合位點附近一個附加疏脂性子口袋（“后口袋，Back Pocket”）的存在。

03

疾病和藥物應(yīng)用

IRAK4 兼具激酶與支架功能，傳遞炎癥與免疫應(yīng)答信號，在 TLR 與 IL-1R 家族信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其信號失調(diào)與多種炎癥性疾病和炎癥相關(guān)癌癥有關(guān)，是治療自免與炎癥性疾病的理想靶點。

多種炎癥性疾?。喝玢y屑病、特應(yīng)性皮炎（AD）、化膿性汗腺炎（HS）、類風(fēng)濕（RA）、骨關(guān)節(jié)炎（OA）、膿毒癥/急性肺損傷、慢性腎病、動脈粥樣硬化。

炎癥相關(guān)腫瘤：如部分MyD88突變驅(qū)動的DLBCL，但單獨降解IRAK4可能不夠，需要“連環(huán)打擊”。

IRAK4是炎癥信號“總閘門+支架”，傳統(tǒng)抑制劑難以解決支架功能，導(dǎo)致療效有限。

PROTAC降解IRAK4 是一種顛覆的“換賽道”方法：把蛋白整體清掉，既斷激酶也拆支架，藥效更全面。

另外 ，PROTAC的小分子“口服蛋白降解劑”如能做到“生物藥般的療效與持久性”＋“口服的便利與低成本”，那機(jī)會就非常之大了！