作者：Tony

最近，由北京胸科醫(yī)院腫瘤中心林根教授作為主要發(fā)起者，106位專家參與的《肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識(shí)》（英文版）于胸部腫瘤期刊《Thoracic Cancer》上正式發(fā)表，圍繞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診斷、分層管理、療效評(píng)價(jià)體系、治療方案及常見并發(fā)癥和姑息治療等五個(gè)方面給出了推薦建議，將更好地為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的診斷和治療提供參考依據(jù)，解答患者存在的疑難問題。

（關(guān)于《共識(shí)》原文內(nèi)容請(qǐng)參閱鏈接>>>https://doi.org/10.1111/1759-7714.70088）

肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識(shí)的形成過程和主要內(nèi)容

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《肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識(shí)》主要內(nèi)容

在《共識(shí)》制定過程中，專家組主要依據(jù)《CSCO指南》推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整推薦強(qiáng)度，最終分為三級(jí)：Ⅰ級(jí)（強(qiáng)推薦）、Ⅱ級(jí)（中等推薦）和Ⅲ級(jí)（弱推薦）。如下文括號(hào)內(nèi)容即為推薦級(jí)別和投票專家同意的比例。

一、

腦膜轉(zhuǎn)移的診斷

共識(shí)1：軟腦膜轉(zhuǎn)移與腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移差異大，需區(qū)別對(duì)待（Ⅱ級(jí)，99%）。

共識(shí)2：肺癌患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀應(yīng)懷疑腦膜轉(zhuǎn)移（Ⅱ級(jí)，99%）。

共識(shí)3：影像診斷首選3.0T MRI平掃+增強(qiáng)，3D容積薄層掃描（Ⅱ級(jí)，97%）。

共識(shí)4：腦脊液采樣量不少于10ml，30分鐘內(nèi)處理，優(yōu)選即刻涂片（Ⅱ級(jí)，99%）。

（腦脊液檢出腫瘤細(xì)胞是診斷腦膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)）

共識(shí)5：影像學(xué)和腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性但臨床高度懷疑時(shí)，可考慮軟腦膜活檢（Ⅱ級(jí)，77%）。

二、

腦膜轉(zhuǎn)移分層管理

共識(shí)6：腦脊液脫落細(xì)胞陽性且無癥狀者，建議即刻干預(yù)治療（Ⅱ級(jí)，79%）。

共識(shí)7：肺癌腦膜轉(zhuǎn)移異質(zhì)性大，建議采用EANO-ESMO的LM-molGPA分型（Ⅰ級(jí)，99%）。

（EANO是歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)，ESMO是歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì) ，其聯(lián)合發(fā)布的指南中將腦膜轉(zhuǎn)移分為I型與II型，并根據(jù)MRI表現(xiàn)細(xì)分為5種亞型。預(yù)后分析顯示II型患者生存顯著優(yōu)于I型，其中MRI顯示結(jié)節(jié)性病灶者預(yù)后更差）

共識(shí)8：腦脊液ctDNA陽性是獨(dú)立預(yù)后因素（Ⅱ級(jí)，88%）。

（ctDNA是腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死時(shí)釋放到血液、腦脊液中的DNA片段，研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液ctDNA陽性患者的生存期顯著短于陰性者，未來需探索基于ctDNA分型的精準(zhǔn)治療）

共識(shí)9：腦脊液中RB1、CDKN2A缺失提示預(yù)后差（Ⅱ級(jí)，91%）。

（EGFR敏感突變腦膜轉(zhuǎn)移患者若腦脊液中同時(shí)檢出CDK4/CDKN2A變異，奧希替尼的治療效果會(huì)受影響；另有研究發(fā)現(xiàn)，TP53、CDKN2A、MYC和RB1變異均與腦膜轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后相關(guān)）

三、

腦膜轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)體系

共識(shí)10：前瞻性臨床研究以O(shè)S為主要研究終點(diǎn)（Ⅱ級(jí)，91%）。

（OS指患者的總生存期，即從臨床試驗(yàn)分組開始至患者因任何原因死亡的時(shí)間）

共識(shí)11：目前臨床多以RANO療效評(píng)價(jià)體系為主，但需進(jìn)一步完善（Ⅱ級(jí)，100%）。

（RANO是神經(jīng)腫瘤學(xué)中用于評(píng)估治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化體系。目前針對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)多種評(píng)估體系并存的局面，其中RANO系統(tǒng)是臨床實(shí)踐的主流方案，但不同研究中心在使用時(shí)仍存在一致性偏差）

四、

腦膜轉(zhuǎn)移治療方法

（1）鞘注化療

共識(shí)12：鞘注化療是重要的姑息治療手段（Ⅱ級(jí)，89%）。

共識(shí)13：首選藥物：推薦培美曲塞，系統(tǒng)治療后不影響鞘注療效（Ⅱ級(jí)，92%）。

共識(shí)14：劑量建議：10–50mg/次，每周1-2次，需個(gè)性化處理（Ⅰ級(jí)，99%）。

（2）靶向治療

共識(shí)15：初始治療推薦：EGFR突變用三代EGFR-TKI，ALK融合用二/三代ALK-TKI（Ⅰ級(jí)，97%）。

共識(shí)16：耐藥后強(qiáng)烈推薦行腦脊液基因檢測(cè)協(xié)助明確耐藥機(jī)制（Ⅱ級(jí)，97%）；

共識(shí)17：耐藥機(jī)制明確者，推薦鞘注化療聯(lián)合個(gè)體化治療（Ⅱ級(jí)，93%）；

共識(shí)18：耐藥機(jī)制不明者，建議鞘注化療聯(lián)合其他全身治療或進(jìn)入臨床研究（Ⅱ級(jí)，99%）；

共識(shí)19：針對(duì)EGFR突變耐藥機(jī)制不明者，也可考慮EGFR-TKI脈沖式或加量，但證據(jù)有限（Ⅲ級(jí)，98%）。

（3）免疫治療

共識(shí)20：免疫環(huán)境特征：更具免疫抑制特性，富含MDSC、Treg等細(xì)胞（Ⅰ級(jí)，97%）。

（對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究主要聚焦于腦膜微環(huán)境的細(xì)胞組成和狀態(tài)，特別是免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞。通常情況下，軟腦膜中的免疫細(xì)胞保持平衡狀態(tài)，但在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中，這種平衡被打破，MDSC、Treg等免疫抑制細(xì)胞增多）

共識(shí)21：療效有限：驅(qū)動(dòng)陰性肺癌腦膜轉(zhuǎn)移對(duì)PD-1/PD-L1單藥免疫治療療效有限（Ⅱ級(jí)，94%）。

（4）抗血管治療

共識(shí)22：聯(lián)合治療策略：驅(qū)動(dòng)基因陽性的腦膜轉(zhuǎn)移患者，A+T聯(lián)合治療值得考慮（Ⅱ級(jí)，98%）

（A+T是“厄洛替尼+貝伐珠單抗”或“奧希替尼+貝伐珠單抗”，此處主要指后者）

（5）全腦全脊髓放療

共識(shí)23：放療選擇：結(jié)節(jié)性腦膜病灶可行局部放療，全腦/全脊髓放療需謹(jǐn)慎（Ⅱ級(jí)，96%）

五、

腦膜轉(zhuǎn)移常見并發(fā)癥及姑息治療

共識(shí)24：建議鞘注化療，優(yōu)先選用腦室Ommaya囊（Ⅱ級(jí)，97%）。

共識(shí)25：存在惡性顱高壓、腦積水的患者，建議腦脊液分流術(shù)和腦室Ommaya囊植入（Ⅱ級(jí)，99%）。

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從《共識(shí)》出發(fā)，那些高度共識(shí)與臨床實(shí)踐差異

可以看出，大多數(shù)共識(shí)內(nèi)容的投票比例在97%及以上，公認(rèn)有益的診斷和治療經(jīng)驗(yàn)將能夠更好地幫助腦膜轉(zhuǎn)移患者提升生存獲益。

不過因?yàn)榛颊邆€(gè)性化情況以及區(qū)域差異等原因，也能看到《共識(shí)》中有4條內(nèi)容的投票比例低于90%。如在腦膜轉(zhuǎn)移診斷方面，影像學(xué)檢查MRI以及腦脊液檢測(cè)是廣泛共識(shí)，但在這兩項(xiàng)檢查結(jié)果都不確定的情況下，共識(shí)5建議考慮進(jìn)行軟腦膜活檢，對(duì)此則有約1/4的專家持有不同的意見，反映出臨床實(shí)踐中對(duì)活檢指征把握的差異性考量。部分專家可能考慮到：

• 軟腦膜活檢作為有創(chuàng)操作的技術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)
• 陰性結(jié)果對(duì)臨床決策的實(shí)際影響
• 對(duì)患者整體狀況的評(píng)估差異，權(quán)衡活檢帶來的獲益和風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)共識(shí)6建議，經(jīng)過腦脊液檢測(cè)確診的腦膜轉(zhuǎn)移患者，即便沒有出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐、視物模糊、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀時(shí)，也應(yīng)該立即進(jìn)行干預(yù)治療。值得注意的是，該推薦意見的專家同意率為79%，反映出醫(yī)學(xué)界對(duì)于無癥狀腦膜轉(zhuǎn)移的干預(yù)時(shí)機(jī)仍存爭議——部分專家認(rèn)為，在缺乏臨床癥狀時(shí)，可考慮暫緩干預(yù)，采取密切監(jiān)測(cè)策略。這種分歧可能與臨床對(duì)治療風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估的差異有關(guān)，例如：無癥狀時(shí)干預(yù)治療（更改靶向方案或者加入鞘注）怎么評(píng)估療效？提前用藥是否對(duì)總生存期有影響？是否只是增加了副作用提前把身體打垮了？從而導(dǎo)致專家意見同意率沒那么高，這也提示未來需要更多醫(yī)學(xué)證據(jù)來優(yōu)化診療決策。

ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）是腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死時(shí)釋放到血液、腦脊液中的DNA片段。研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液ctDNA陽性患者的中位總生存期（OS）顯著短于陰性者，共識(shí)8建議將ctDNA陽性作為獨(dú)立預(yù)后因素，但仍有12%的專家持保留意見，具體原因可能涉及對(duì)ctDNA的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、不同地區(qū)的檢測(cè)技術(shù)、分子標(biāo)志物的應(yīng)用時(shí)機(jī)等方面的考量。

除此之外，由于血-腦屏障、血-腦脊液屏障等存在，傳統(tǒng)化療藥物難以有效入腦，鞘內(nèi)注射有助于藥物繞過血腦屏障，從而在腦脊液中以低劑量獲得較高濃度。共識(shí)12建議，鞘注化療是重要的姑息治療手段，并獲得了89%的專家同意率。存在的分歧可能主要在于對(duì)鞘注化療操作技術(shù)的考量，不同化療藥物在鞘內(nèi)應(yīng)用的安全性差異，以及對(duì)姑息治療時(shí)機(jī)和適應(yīng)證的把握不同。

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鞘注化療的劑量、頻次，為什么每個(gè)人的不一樣？

腦膜轉(zhuǎn)移一直是晚期肺癌最難攻克的并發(fā)癥之一，也是患者預(yù)后不良的主要因素，其有效的治療方案仍在探索中。如上文提到的鞘注化療，也是不少病友治療過程中的重要選擇，但是在互相溝通中又出現(xiàn)一個(gè)疑問：好像大家鞘注的劑量、頻次都不相同，這是為什么呢？怎么樣才能保證最大獲益呢？

本次發(fā)布的《共識(shí)》中提示，培美曲塞、甲氨蝶呤、塞替派和阿糖胞苷是最常用的鞘內(nèi)注射藥物，推薦培美曲塞作為首選。培美曲塞鞘注劑量推薦為10-50mg，每周1-2次，在劑量選擇上，需遵循個(gè)體化調(diào)整原則，本條共識(shí)為I級(jí)推薦，獲得99%的專家投票認(rèn)可。這就說明10-50mg區(qū)間內(nèi)的劑量是得到絕大多數(shù)專家認(rèn)可的，但培美曲塞的鞘注劑量很寬泛，再加上每周1~2次的頻次，導(dǎo)致將會(huì)出現(xiàn)多種劑量和頻次的組合，一方面說明腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀大不相同，個(gè)體差異很大；另一方面也說明不同專家對(duì)于培美曲塞鞘注的劑量和頻次并未達(dá)成一致的意見。

從線下接觸到使用鞘注的患者的情況來看，有的患者鞘注10mg培美曲塞就出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也確實(shí)有的患者鞘注使用30mg、40mg的培美曲塞才能控制住病情，由此推測(cè)，共識(shí)中把鞘注劑量范圍定為10-50mg這么大的區(qū)間，是考慮到了大部分患者的情況，沒有輕易放棄患者。而劑量升高很可能會(huì)導(dǎo)致副作用的增加，所以建議鞘注從小劑量開始嘗試。也觀察到有的患者因?yàn)椴∏榫o急，沒有時(shí)間去做鞘注劑量的爬坡，所以有的醫(yī)生鞘注劑量可能直接用20mg或者30mg。所以《共識(shí)》中也明確說明了：需遵循個(gè)體化調(diào)整原則。

結(jié)合不同醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)和臨床判斷，在真實(shí)世界中也出現(xiàn)了多種培美曲塞的鞘注方案，根據(jù)與癌共舞論壇中醫(yī)生分享和患者討論，我們整理出以下幾種培美曲塞鞘內(nèi)治療的方案，僅供參考。

為方便患者就醫(yī)用藥，與癌共舞論壇開發(fā)的“與愛之家”小程序已開通鞘內(nèi)化療醫(yī)療資源查詢功能，可快速了解所在地區(qū)開展鞘注化療的醫(yī)院和醫(yī)生信息。同時(shí)，我們也誠摯邀請(qǐng)廣大病友共同完善這一數(shù)據(jù)庫，分享你所了解的鞘注化療醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息。

再來看看為什么不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間存在著差異較大的鞘注化療治療方案呢？

• 個(gè)體化差異，患者的身體狀況、腫瘤負(fù)荷、對(duì)藥物的敏感性等都會(huì)影響用藥劑量。如患者身體狀況較好，但腦膜轉(zhuǎn)移的癥狀非常嚴(yán)重，則可能需要30mg甚至50mg的劑量才能有效。
• 患者耐受性，為了觀察培美曲塞鞘注對(duì)患者神經(jīng)毒副作用，以及對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的控制情況，在治療初期可能需要從10mg的低劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況及對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的控制情況進(jìn)行劑量爬坡，確定適合患者的鞘注劑量。
• 頻次調(diào)整，如果患者沒有明顯的不良反應(yīng)，可以按照常規(guī)頻次給藥（如每周2次）；如出現(xiàn)骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，就需要適當(dāng)延長給藥間隔時(shí)間，降低給藥頻次，待不良反應(yīng)緩解后再繼續(xù)治療。
• 醫(yī)療條件和患者主觀意識(shí)，部分地區(qū)醫(yī)院床位緊張，難以滿足患者每周2次鞘注化療的住院需求；此外，患者尤其是老年患者，對(duì)于頻繁住院也會(huì)有抵觸心理，配合度差也會(huì)影響治療效果。
• 治療方案的綜合考慮，鞘注培美曲塞通常需要與其他治療方法如靶向治療、免疫治療、放療等聯(lián)合使用，不同的聯(lián)合治療方案對(duì)培美曲塞的給藥頻次也會(huì)有影響。

總而言之，鞘注化療是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，建議在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和技術(shù)規(guī)范的前提下開展，同時(shí)通過多中心臨床研究積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案。如果患者的給藥策略存在爭議，還可以通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）討論制定個(gè)體化治療方案。

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肺癌腦膜轉(zhuǎn)移還可以怎樣治療？

除了鞘注化療外，根據(jù)《共識(shí)》建議，靶向治療、免疫治療、抗血管治療、放療等治療方式也都在不斷探索，并在不同類型的患者身上彰顯其治療價(jià)值。

靶向治療

靶向治療為驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌患者帶來長期生存，但長期生存也使得腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加。對(duì)于具有 EGFR 突變的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，國內(nèi)外指南均推薦EGFR-TKI治療，優(yōu)選第三代EGFR-TKI；對(duì)于ALK融合腦膜轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)選第二代或第三代ALK-TKI。

針對(duì)肺癌腦膜轉(zhuǎn)移TKI治療耐藥后的患者，則推薦進(jìn)行腦脊液基因檢測(cè)協(xié)助明確耐藥機(jī)制。

• 若耐藥機(jī)制明確且有對(duì)應(yīng)藥物，推薦在鞘注化療基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化靶向治療。
• 若耐藥機(jī)制不明，推薦在鞘注化療基礎(chǔ)上選擇其他系統(tǒng)治療，并鼓勵(lì)參與臨床試驗(yàn)。
• 針對(duì)EGFR突變耐藥機(jī)制不明者，也可考慮EGFR-TKI脈沖給藥或加量方案，但尚需要高級(jí)別臨床證據(jù)支持。

免疫治療

目前，免疫治療已經(jīng)是部分局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。但由于絕大部分臨床研究將腦膜轉(zhuǎn)移排除在外，所以免疫治療針對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)不多。

根據(jù)《共識(shí)》建議，腦膜轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境更具免疫抑制性，其特征為MDSC、Treg等免疫抑制細(xì)胞顯著增加；此外，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療療效有限。

不過目前很多醫(yī)生并不會(huì)否定免疫治療針對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的療效，而是將其作為全身治療的一部分，其療效判斷需基于全身治療指征綜合評(píng)估。此外，目前還有鞘注免疫藥物的研究探索，不過因?yàn)槊庖咚幒突熕幍淖饔脵C(jī)制完全不同，鞘注免疫藥物是否有更高的臨床價(jià)值尚未形成統(tǒng)一意見。

抗血管治療

腦膜轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境存在活躍的腫瘤血管生成，驅(qū)動(dòng)基因陽性患者可考慮靶向治療聯(lián)合抗血管生成治療。研究顯示：奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（VEGF抑制劑）治療EGFR突變肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，中位PFS達(dá)9.3個(gè)月，OS達(dá)12.6個(gè)月；另一研究證實(shí)聯(lián)合組中位OS（18.0個(gè)月）顯著優(yōu)于靶向單藥組（13.7個(gè)月）。

全腦全脊髓放療

放療可有效緩解腦膜轉(zhuǎn)移患者癥狀，立體定向放射外科治療（SRS）患者中位OS顯著優(yōu)于未放療者，姑息性放療能穩(wěn)定或改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。但需注意全腦全脊髓放療可能產(chǎn)生毒性反應(yīng)，應(yīng)審慎評(píng)估。質(zhì)子放療在腦膜轉(zhuǎn)移治療中展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢(shì)，與傳統(tǒng)光子放療相比，質(zhì)子全腦全脊髓放療能延長中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，且毒性反應(yīng)無顯著差異。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

雖然肺癌患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移意味著預(yù)后很差，但早期識(shí)別和干預(yù)不僅可延長生存，還能改善生活質(zhì)量。希望伴隨著《肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識(shí)》這些不斷更新迭代的創(chuàng)新經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)，將持續(xù)提升針對(duì)不同個(gè)性化患者的診療水平，并讓肺癌腦膜轉(zhuǎn)移這一棘手難題的未來充滿前景！

點(diǎn)擊文末左下方【閱讀原文】還可參與肺癌腦膜轉(zhuǎn)移調(diào)研問卷，希望了解患者在診療各階段存在的問題，以便后續(xù)形成更好的解決策略。

參考文獻(xiàn)

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