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撰文：Dr.韋

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

據(jù)日本媒體于 8 月 29 日的報道，在東京的一家診所內(nèi)，一位 50 多歲的外籍女性在接受自體脂肪干細(xì)胞治療時，突然出現(xiàn)身體狀況急劇惡化，經(jīng)送醫(yī)搶救無效死亡。

這是日本實施《再生醫(yī)療安全法》以來，首次因干細(xì)胞自由診療導(dǎo)致患者死亡而觸發(fā)的緊急叫停舉措，一時間在全球范圍內(nèi)引發(fā)了廣泛的關(guān)注與熱議。

在事件發(fā)生之后，干細(xì)胞制備流程、出貨環(huán)節(jié)、治療過程的操作、劑量等等環(huán)節(jié)都成為了調(diào)查的焦點。

目前這一事件的調(diào)查結(jié)果仍有待公布，但業(yè)界已經(jīng)對導(dǎo)致可能導(dǎo)致悲劇發(fā)生的原因展開了諸多的推測[1]：

1、 嚴(yán)重過敏反應(yīng)：患者接受治療所使用的是冷凍保存的自體脂肪干細(xì)胞，在冷凍這類細(xì)胞時，為防止細(xì)胞凍傷，需要添加 DMSO（二甲基亞砜）作為保護劑。然而，DMSO 具有潛在的致敏性，可能引發(fā)部分人群的急性過敏反應(yīng)。倘若未能在治療前全面、準(zhǔn)確地做好過敏風(fēng)險評估，或者在過敏反應(yīng)發(fā)生時，因缺乏及時有效的應(yīng)對措施，便極有可能導(dǎo)致患者的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)衰竭，進而危及生命。

2、 大劑量栓塞風(fēng)險：據(jù)日本媒體報道，該診所使用的干細(xì)胞劑量高于常規(guī)水平。當(dāng)過高濃度的細(xì)胞一次性進入血管后，極易在血管內(nèi)相互聚集形成團塊，一旦這些團塊堵塞如肺血管等關(guān)鍵血管，將會迅速引發(fā)栓塞，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。

3、 操作不當(dāng)引發(fā)的風(fēng)險：冷凍干細(xì)胞在解凍后，若未能進行充分的分散處理，或者在回輸過程中速度過快，都會顯著增加栓塞的風(fēng)險。

近年來，大量的臨床實踐已經(jīng)證實了干細(xì)胞本身的安全性。（）

然而，干細(xì)胞制劑的制備以及使用，是一個非常復(fù)雜的過程，這一系列操作對技術(shù)和流程的要求極為嚴(yán)苛，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差，都可能給患者帶來難以預(yù)估的嚴(yán)重后果。

當(dāng)業(yè)界仍在爭論這起個案的具體責(zé)任歸屬時，一個更嚴(yán)峻的課題已然擺上臺面——在細(xì)胞治療的發(fā)展面前，細(xì)胞質(zhì)量體系的建立與完善，顯得尤為迫切和重要。

細(xì)胞，作為生命的基本單位，其質(zhì)量直接關(guān)系到治療的效果與患者的安全。細(xì)胞治療已邁入“3.0時代”，標(biāo)志著從單純追求細(xì)胞數(shù)量與短期效應(yīng)，轉(zhuǎn)向?qū)?xì)胞純度、功能活性、制備工藝穩(wěn)定性及長期安全性的系統(tǒng)性苛求，其核心目標(biāo)已從“能否實現(xiàn)”轉(zhuǎn)向“如何優(yōu)化”，即如何提高細(xì)胞產(chǎn)品的安全性、有效性及可及性。

人機料法環(huán)：細(xì)胞質(zhì)量的五維生命線

“人、機、料、法、環(huán)” 理論來源于全面質(zhì)量管理理論，這五大要素構(gòu)成了質(zhì)量體系的基礎(chǔ)框架。

（1）人：人是指參與生產(chǎn)的工作人員。

從細(xì)胞采集、培養(yǎng)到回輸，每一個環(huán)節(jié)都需要專業(yè)的人員進行操作。這些人員不僅需要具備扎實的專業(yè)知識，還需要有嚴(yán)格的職業(yè)道德和責(zé)任心。任何一點疏忽，都可能導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)量的下降，甚至引發(fā)嚴(yán)重的醫(yī)療事故。因此，加強人員的培訓(xùn)和管理，是確保細(xì)胞質(zhì)量的首要任務(wù)。

來源：天津市市場監(jiān)督管理委員會《細(xì)胞制備中心管理規(guī)范》

敲重點

例如，我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》的附錄《細(xì)胞治療產(chǎn)品（征求意見稿）》對包括產(chǎn)品生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人在內(nèi)的關(guān)鍵員工提出了更高、更詳細(xì)的資格要求。針對關(guān)鍵人員資質(zhì)，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

（2）機：指生產(chǎn)所需要的機械設(shè)備。

細(xì)胞的生產(chǎn)需要精確的溫度、濕度、氧氣濃度等環(huán)境條件，這些都需要通過先進的設(shè)備來控制和維持。同時，細(xì)胞的分離、純化、擴增等過程，也需要依賴高精度的儀器來完成。

敲重點

根據(jù)國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)檢查指南》，細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備不同于其他生物工藝領(lǐng)域的大型設(shè)備，都以小型化為主，多涉及配套無菌一次性耗材。在檢查時，應(yīng)從設(shè)備的設(shè)計應(yīng)用、生命周期以及合規(guī)性方面進行檢查。

1)應(yīng)對設(shè)備進行確認(rèn)，確認(rèn)設(shè)備滿足工藝要求，并保證持續(xù)確認(rèn)狀態(tài)。

2)應(yīng)建立與設(shè)備相配套無菌一次性耗材的來料驗收流程與可接收標(biāo)準(zhǔn)。

3)密閉系統(tǒng)或設(shè)備放置環(huán)境的潔凈度級別應(yīng)與其設(shè)計以及使用的工藝相適應(yīng)，應(yīng)當(dāng)定期檢查密閉系統(tǒng)或設(shè)備的完整性(例如通過壓力測試和/或監(jiān)測)。

4)應(yīng)建立生產(chǎn)過程中設(shè)備出現(xiàn)異常情況下的處理規(guī)程，相關(guān)處理要求應(yīng)符合注冊工藝。

（3）料：指生產(chǎn)涉及的所有物料。

從細(xì)胞采集所需的試劑、耗材，到細(xì)胞培養(yǎng)所需的培養(yǎng)基、生長因子，再到回輸過程所需的導(dǎo)管、注射器等，每一個物料的質(zhì)量都直接影響到細(xì)胞的質(zhì)量。因此，選用質(zhì)量可靠、來源明確的物料，并建立嚴(yán)格的物料管理制度，是確保細(xì)胞質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。

敲重點

例如，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心專家發(fā)布的《關(guān)于細(xì)胞制劑產(chǎn)品質(zhì)量研究與質(zhì)量控制的一些思考》指出[2]，生產(chǎn)用的細(xì)胞，其來源應(yīng)可溯。

供者應(yīng)經(jīng)過相關(guān)的檢查(尤其是人源特定病毒的檢查)以滿足后續(xù)操作和臨床使用的要求。

還需要關(guān)注生產(chǎn)用細(xì)胞是否有外源因子的污染，評估是否存在病原體傳播風(fēng)險提高的可能性。

其次，生產(chǎn)中使用的原材料包括細(xì)胞培養(yǎng)液、細(xì)胞因子、消化酶、生物材料和基因修飾材料等被添加到生產(chǎn)體系中，可能殘留于終產(chǎn)品，因此應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)用原材料的來源、質(zhì)量和用量等。

（4）法：指生產(chǎn)使用的工藝方法。

我國《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》強調(diào)，細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過程應(yīng)遵從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本規(guī)范和相關(guān)原則，研究者需建立細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略，建議確證性臨床試驗用樣品的質(zhì)量控制與商業(yè)化生產(chǎn)時的質(zhì)控要求保持一致。

（5）環(huán)：指生產(chǎn)所處的環(huán)境。

從生產(chǎn)環(huán)境來看，干細(xì)胞制劑必須在符合GMP的實驗室中生產(chǎn)。按照國家規(guī)定，細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境需達到 B+A 級潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，這一要求為細(xì)胞制備提供了基礎(chǔ)保障，能最大限度降低污染風(fēng)險，避免細(xì)菌、病毒等有害物質(zhì)對細(xì)胞制劑造成污染。

來源：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》

QC和QA：質(zhì)量管理的核心

QC（Quality Control，質(zhì)量控制）和QA（Quality Assurance，質(zhì)量保證）是質(zhì)量管理中的兩個核心概念，是確保細(xì)胞質(zhì)量的雙重保障。

QC是通過檢測、測試和檢驗等手段，確保產(chǎn)品或服務(wù)在生產(chǎn)過程中符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，對原材料、半成品和成品進行抽樣檢查，剔除不合格品。

QA是通過建立和維護質(zhì)量管理體系，確保整個生產(chǎn)過程符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)防缺陷的發(fā)生。例如，制定質(zhì)量計劃、流程規(guī)范和培訓(xùn)員工。從源頭預(yù)防質(zhì)量問題，通過優(yōu)化流程和標(biāo)準(zhǔn)，減少缺陷產(chǎn)生的可能性。

例如，對于細(xì)胞制備而言就要求[3]，細(xì)胞制備實驗室應(yīng)具備《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）級別，有細(xì)胞采集、加工、檢定、保存和臨床應(yīng)用全過程的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）和完整的質(zhì)量管理記錄。制定并遵循本實驗室維護SOP。遵循細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（QC）并擁有與其配套的檢測設(shè)備和檢測方法。

我國《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》明確，為確保干細(xì)胞治療的安全性和有效性，每批干細(xì)胞制劑均須符合現(xiàn)有干細(xì)胞知識和技術(shù)條件下全面的質(zhì)量要求。

圖片來自文獻3

可以說，細(xì)胞實驗室生產(chǎn)的細(xì)胞制品，需要根據(jù)要求進行一系列的細(xì)胞質(zhì)量檢測，以及針對干細(xì)胞制劑的特性，制定放行檢驗項目及標(biāo)準(zhǔn)。

質(zhì)量檢測貫穿細(xì)胞培養(yǎng)全程，精準(zhǔn)監(jiān)控細(xì)胞活性、純度及微生物污染等指標(biāo)，及時識別潛在風(fēng)險。放行檢測作為最終關(guān)卡，依據(jù)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)對成品細(xì)胞進行全面評估，確保其安全性與有效性達標(biāo)后方可投入使用。

細(xì)胞質(zhì)量檢驗內(nèi)容：

（1）細(xì)胞鑒別：應(yīng)當(dāng)通過細(xì)胞形態(tài)、遺傳學(xué)、代謝酶亞型譜分析、表面標(biāo)志物及特定基因表達產(chǎn)物等檢測，對不同供體及不同類型的干細(xì)胞進行綜合的細(xì)胞鑒別。

（2）存活率及生長活性：采用不同的細(xì)胞生物學(xué)活性檢測方法，如活細(xì)胞計數(shù)、細(xì)胞倍增時間、細(xì)胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等，判斷細(xì)胞活性及生長狀況。

（3）純度和均一性：通過檢測細(xì)胞表面標(biāo)志物、遺傳多態(tài)性及特定生物學(xué)活性等，對制劑進行細(xì)胞純度或均一性的檢測。

（4）無菌試驗和支原體檢測：應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的生物制品無菌試驗和支原體檢測規(guī)程，對細(xì)菌、真菌及支原體污染進行檢測。

（5）細(xì)胞內(nèi)外源致病因子的檢測：應(yīng)結(jié)合體內(nèi)和體外方法，根據(jù)每一細(xì)胞制劑的特性進行人源及動物源性特定致病因子的檢測。另外還應(yīng)檢測逆轉(zhuǎn)錄病毒。

（6）內(nèi)毒素檢測：應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的內(nèi)毒素檢測規(guī)程，對內(nèi)毒素進行檢測。

（7）異常免疫學(xué)反應(yīng)檢測：異體來源干細(xì)胞制劑對人總淋巴細(xì)胞增殖和對不同淋巴細(xì)胞亞群增殖能力的影響，或?qū)ο嚓P(guān)細(xì)胞因子分泌的影響，以檢測干細(xì)胞制劑可能引起的異常免疫反應(yīng)。

（8）致瘤性：對于異體來源的干細(xì)胞制劑或經(jīng)體外復(fù)雜操作的自體干細(xì)胞制劑，須通過免疫缺陷動物體內(nèi)致瘤試驗，檢驗細(xì)胞的致瘤性。

（9）生物學(xué)效力試驗：可通過檢測干細(xì)胞分化潛能、誘導(dǎo)分化細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能、對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)能力、分泌特定細(xì)胞因子、表達特定基因和蛋白等功能，判斷干細(xì)胞制劑與治療相關(guān)的生物學(xué)有效性。

對間充質(zhì)干細(xì)胞，無論何種來源，應(yīng)進行體外多種類型細(xì)胞（如成脂肪細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等）分化能力的檢測，以判斷其細(xì)胞分化的多能性（Multipotency）。除此以外，作為特定生物學(xué)效應(yīng)試驗，應(yīng)進行與其治療適應(yīng)證相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)檢驗。

（10）培養(yǎng)基及其他添加成分殘余量的檢測：應(yīng)對制劑制備過程中殘余的、影響干細(xì)胞制劑質(zhì)量和安全性的成分，如牛血清蛋白、抗生素、細(xì)胞因子等進行檢測。

AABB認(rèn)證和中檢院鑒定：

細(xì)胞質(zhì)量的雙重保障

目前，國際和國內(nèi)在細(xì)胞質(zhì)量方面有兩個權(quán)威的認(rèn)證機構(gòu)：AABB和中國食品藥品檢定研究院（中檢院）。

AABB認(rèn)證是目前國際上最權(quán)威的細(xì)胞行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，涵蓋采集、處理、儲存、發(fā)放及治療的全方位認(rèn)證。

血液與生物治療促進協(xié)會(the Association for the Advancement of Blood & Biotherapies，AABB)成立于1947年，是一個國際性非營利性協(xié)會，是輸血醫(yī)學(xué)和生物療法質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定、認(rèn)證和實施的全球領(lǐng)導(dǎo)者。AABB前身是美國血庫協(xié)會，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，AABB已成為全球輸血和細(xì)胞治療領(lǐng)域質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)桿。

AABB認(rèn)證是目前國際上最權(quán)威的細(xì)胞行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容細(xì)化到每一個工作環(huán)節(jié)和操作流程，囊括采集、運輸、制備、檢測、凍存、發(fā)放等整個過程。作為目前國際上細(xì)胞庫最權(quán)威認(rèn)證，血液與生物治療促進協(xié)會要求定期對擁有AABB認(rèn)證的干細(xì)胞庫進行復(fù)審，然后重新頒發(fā)證書。

這意味著，通過AABB認(rèn)證的細(xì)胞庫不僅僅是設(shè)備、服務(wù)、安全、基礎(chǔ)設(shè)施、質(zhì)量最“過硬”的機構(gòu)，這種質(zhì)量還擁有持續(xù)的保障。

中檢院是國家藥品監(jiān)督管理局直屬的事業(yè)單位，是國家檢驗藥品、生物制品質(zhì)量的法定機構(gòu)和最高技術(shù)機構(gòu)。通過中檢院質(zhì)量復(fù)核認(rèn)定的細(xì)胞產(chǎn)品，標(biāo)志著其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量管理體系均滿足藥品申報的條件，是企業(yè)具備臨床級干細(xì)胞制劑生產(chǎn)能力的象征。

博雅生命備配完整的質(zhì)量管理體系，除了同獲得AABB認(rèn)證和中檢院鑒定，還通過了NRL、CAP、ISO9001、ICCBBA等國際國內(nèi)權(quán)威機構(gòu)的認(rèn)證及鑒定。

小結(jié)

在這一則事件發(fā)生后，全球細(xì)胞治療行業(yè)應(yīng)該進行一場深刻反思：我們是否過于追求技術(shù)創(chuàng)新而忽視了質(zhì)量基礎(chǔ)？是否過于關(guān)注治療效率而低估了安全風(fēng)險？建立強大的質(zhì)量體系需要投入大量資源，包括時間、人力和資金。但這種投入不是成本，而是投資——投資于生命安全，投資于行業(yè)信譽，最終也是投資于技術(shù)自身的可持續(xù)發(fā)展。真正優(yōu)秀的質(zhì)量體系不僅僅是為了滿足監(jiān)管要求，更是建立一種深入組織的質(zhì)量文化。這種文化的核心是持續(xù)改進的理念和安全至上的價值觀。

參考文獻

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