在肥胖與糖尿病藥物的商業(yè)競逐中，semaglutide與tirzepatide的對抗常常被簡化為“誰減重更快、誰市場更大”。

但ESC 2025（2025 年歐洲心臟病學會年會）讓這場較量進入了新的維度——心血管結局。相比體重秤上的數(shù)字，心梗、中風、心衰這些核心領域，才是真正決定患者生命與支付方價值判斷的指標。

ESC 2025公布的三組關鍵研究，從真實世界到事后分析，從二級預防到一級預防，再到心衰合并代謝表型，勾勒出一幅更為復雜的圖景：已有心血管病患者的真實世界研究中，semaglutide顯示出更明確的心血管事件風險降低；一級預防的人群中，tirzepatide則帶來更大的十年心血管風險下降；而HfpEF（射血分數(shù)保留型心力衰竭）這一新興領域，兩者則并駕齊驅(qū)。

這不僅是兩款藥物的對比，更是對“心血管—代謝”交匯地帶未來路徑的一次集體評判。雙方在代謝疾病和肝病領域之外的第三戰(zhàn)場，再次給行業(yè)呈現(xiàn)出一派“梅須遜雪三分白，雪卻輸梅一段香”的健康競爭場景。

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01

心血管病患者的比較試驗：semaglutide領先tirzepatide

此次ESC 2025會場，最引人矚目的無疑是諾和諾德的STEER研究（表1）。

這是一項規(guī)模龐大的真實世界回顧性研究，共納入來自美國醫(yī)療理賠數(shù)據(jù)庫的21250名受試者，按照處方記錄與基線特征匹配后分為兩組：一組接受semaglutide 2.4 mg，另一組接受tirzepatide。所有入組者均為超重或肥胖且已確診動脈粥樣硬化性心血管疾病，但沒有糖尿病病史。

這一人群的選擇與此前的隨機對照研究有所呼應，目標是觀察GLP-1類藥物在非糖尿病但已確診心血管病的肥胖患者中的價值。

表1. 諾和諾德STEER與SELECT研究設計與結果

隨訪時間約為8.3個月（Wegovy組）和8.6個月（Zepbound組），主要觀察指標為修訂三點 MACE（心肌梗死、卒中、全因死亡）。

結果顯示，在所有接受治療的患者中，semaglutide組的MACE風險較tirzepatide組降低29%，相對優(yōu)勢已經(jīng)相當明顯。

而當研究者進一步限定在“高依從性人群”（即治療期間未出現(xiàn)超過30天的用藥間斷）時，差距被顯著放大：semaglutide帶來的事件風險降低幅度比tirzepatide高出57%。這一差異體現(xiàn)在具體事件數(shù)量上同樣清晰：Wegovy組共記錄56例MACE事件，占比0.5%；Zepbound組為83例，占比0.8%。

這種趨勢使研究團隊提出了一個重要觀點：心血管獲益不能簡單被視為GLP-1或GIP/GLP-1類藥物的“類效應”，而可能與具體分子結構與作用機制密切相關。 諾和諾德方面也在會后解讀時強調(diào)，semaglutide的心血管獲益可能具有一定的分子特異性。

值得注意的是，這一真實世界結果與更早公布的SELECT隨機對照研究形成了互證（表1）。SELECT試驗同樣聚焦在無糖尿病但有動脈粥樣硬化性心血管病的超重或肥胖成人，結果顯示semaglutide 2.4 mg相較安慰劑顯著降低MACE風險約20%。

不同于隨機對照試驗的嚴格入組和嚴密管理，STEER研究在真實醫(yī)療環(huán)境下依舊觀察到風險差異，說明這一結論具備較好的外部效度。尤其是在依從性分層分析中，效果量被顯著放大，更加凸顯了臨床實踐中“長期堅持用藥”的關鍵意義。

換句話說，ESC 2025上的STEER不僅僅是在比較兩種藥物，更是在提醒醫(yī)生和決策者：當GLP-1類藥物被應用于真實世界的高危人群時，分子之間的差異、依從性管理的差異，都會直接轉(zhuǎn)化為事件層面的差異。

這也解釋了為什么semaglutide在這類二級預防人群（已經(jīng)發(fā)生過心血管疾病，如心肌梗死、卒中、外周動脈疾病，或已經(jīng)確診動脈粥樣硬化性心血管病的患者）中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。

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02

一級預防的視角：tirzepatide在長期風險改善中的領先地位

若把焦點從“已經(jīng)發(fā)生事件的患者”轉(zhuǎn)向“尚未發(fā)病但風險堆積的人群”，比較的邏輯便發(fā)生了轉(zhuǎn)變。

ESC 2025 公布了的SURMOUNT-5 事后分析（表2），這是禮來發(fā)起的一項臨床試驗（注冊號 NCT05822830），屬于其 SURMOUNT 項目的一部分，主要評估 tirzepatide與 semaglutide在肥胖人群中的療效與安全性，它納入了肥胖但無2型糖尿病、也無既往心血管事件史的成人，這正是典型的一級預防人群。

研究者采用 Framingham 十年心血管風險評分，并特別基于 BMI 進行校正，以模擬這一類人群在長期隨訪中的潛在風險走勢。

表2. 禮來SURMOUNT-5臨床研究設計與結果

在完成72周治療的受試者中，結果顯示 tirzepatide 對心血管風險的降低幅度顯著優(yōu)于 semaglutide。總體風險下降分別為 2.4% 與 1.4%（絕對分值，p<0.001），且在最大耐受劑量的比較中，這一差距進一步拉大：tirzepatide 可帶來 23.7% 的十年心血管風險下降，而 semaglutide 為 13.6%（p<0.001）。值得注意的是，這兩條曲線在第12周就已明顯分離，說明藥物在早期便能對危險因子產(chǎn)生持續(xù)作用。

更進一步的分解分析表明，tirzepatide 在多項危險因子的改善上表現(xiàn)出一致優(yōu)勢，包括體重指數(shù)（BMI）、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）以及是否合并高血壓狀態(tài)。換句話說，它不僅通過減重，還通過血壓、血脂、血糖的綜合改善來降低整體心血管風險。

研究團隊還進行了人群層面的模型外推：如果將這種風險下降推廣至美國和歐洲五國的治療可及人群，未來十年內(nèi)理論上可以避免超過 310 萬例一級心血管事件。這一預測數(shù)字雖然充滿吸引力，但必須強調(diào)，它源自風險模型和假設性暴露情景，而非事件驅(qū)動的真實數(shù)據(jù)。

因此，這類分析更適合作為公共衛(wèi)生層面與支付方?jīng)Q策的參考，回答的是“應該更早、更系統(tǒng)性地在何種人群中用藥”，而不是“此刻誰一定能在事件層面更優(yōu)”。換句話說，它描繪的是長期風險版圖的位移，而非即時事件的差值。

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03

HFpEF的第三塊拼圖：GLP-1通路在代謝性心衰中的突破

近年來，心衰射血分數(shù)保留型（HFpEF）逐漸成為心血管學界討論的焦點。這類患者的左心室收縮功能尚可，但舒張功能受損，射血分數(shù)（LVEF）通常 ≥50%。

與傳統(tǒng)射血分數(shù)降低型心衰（HFrEF）不同，HFpEF 患者往往伴隨肥胖、2型糖尿病、高血壓或代謝綜合征，其發(fā)病機制更偏向代謝異常、慢性炎癥和心臟結構僵硬化。

長期以來，HFpEF 一直是“藥物荒漠”，主流的β受體阻滯劑、ACEI/ARB或ARNI等在這一人群中療效有限，直到SGLT2抑制劑問世才逐漸打開局面。

表3. Semaglutide與Tirzepatide針對HFpEF真實世界研究對比

ESC 2025 上公布的一項真實世界研究，正是針對這一代謝-心血管交匯點進行分析（表3）。

研究納入了大規(guī)模的臨床處方數(shù)據(jù)：semaglutide組約58333例，tirzepatide組約11257例，以DPP-4抑制劑sitagliptin作為參照。

在這一比較中，無論是semaglutide還是tirzepatide，都能顯著降低“因心衰住院或全因死亡”的復合終點風險，幅度均超過40%。更值得注意的是，兩者的頭對頭比較未顯示出顯著差異（HR=0.86，95%CI 0.70–1.06），提示它們在HFpEF人群中的臨床獲益大體相當。

安全性方面，研究沒有觀察到明顯的不良事件增加，兩藥在大樣本真實世界人群中的耐受性表現(xiàn)與既往糖尿病和肥胖研究保持一致。這對于HFpEF領域尤為重要，因為患者常常合并多種慢病，安全性考量是決定能否大規(guī)模推廣應用的關鍵。

從機制角度看，GLP-1通路的介入為HFpEF帶來了新的可能。它既能通過體重下降、血壓和血糖改善減輕心臟負荷，又可能通過抗炎、改善血管功能和減少心外膜脂肪沉積來改變疾病進程。這種“多通路綜合干預”恰恰契合了HFpEF復雜的病理生理基礎。對比傳統(tǒng)藥物的有限療效，這類代謝藥物的進入被認為是HFpEF領域的一次“換道超車”。

這組結果已經(jīng)在 JAMA 同步發(fā)表，并由 獨立研究者 Nils Kruger 醫(yī)學博士 在 ESC 2025 大會上報告。對于一個長期缺乏創(chuàng)新治療的心衰亞型來說，這不僅是RWE的補充，更可能是未來臨床實踐轉(zhuǎn)折點的重要信號。

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04

Semaglutide vs. Tirzepatide為心血管疾病管理帶來的啟示

把這三類證據(jù)放在一起，爭議的焦點自然指向兩個緯度。

其一是人群差異。

已有動脈粥樣硬化性心血管病的“二級預防”，與尚無事件但重度代謝異常的“一級預防”，藥物的“護心軌跡”可能不同。二級預防更看重對已存在斑塊與炎癥-血小板軸的影響與事件級終點的即時改變；一級預防則強調(diào)體重、血壓、脂質(zhì)、糖代謝等多危險因子的同步拉直，體現(xiàn)在十年風險的連續(xù)下降。

其二是證據(jù)形態(tài)。

真實世界研究更敏感于依從性、藥物暴露與臨床路徑的差異，比如STEER中“>30天不斷藥”的分層就明顯放大了效應值；而基于風險模型的post-hoc外推，能更早揭示總體風險結構的不同，但距離“事件證據(jù)”仍有一段方法學上的可驗證空間。

對臨床與支付者而言，兩種證據(jù)并不對立，它們回答的是不同的決策問題：前者更貼近當下“給誰用、能少多少事件”；后者提示未來“給得更廣、更久，系統(tǒng)性風險能降到什么程度”。

機制層面也有值得審視的線索。

Tirzepatide在體重、腰圍與代謝指標上的“廣譜優(yōu)勢”，為一級預防的風險優(yōu)化提供了更大的“底盤”，這與其GIP/GLP-1雙通路對能量代謝與脂肪分布的影響吻合；相對地，semaglutide在二級預防“硬事件”的真實世界表現(xiàn)，疊加SELECT所見的MACE下降，提示GLP-1本身在抗炎、抗動脈粥樣硬化進展、內(nèi)皮功能改善與抗血小板活化等方面可能存在更直接的心血管保護信號。

兩者在HFpEF領域“不分伯仲”，也從側(cè)面說明在以肥胖-胰島素抵抗-系統(tǒng)性炎癥為主導的心衰表型里，減重與代謝重構或許才是主效應，藥物之間的差距被“共同通路”所稀釋。

未來若要進一步拆解分子間差異，需要跨越代理終點、進入前瞻的事件型比較，并在影像與多組學層面對斑塊活性、脂肪器官軸、心外膜脂肪與微血管炎癥進行更細粒度測量。

對臨床路徑的影響，已經(jīng)可以做出相對穩(wěn)健的歸納。

對于既往已發(fā)生ASCVD事件的高危肥胖人群，semaglutide的真實世界“事件證據(jù)”與既有RCT疊加，更容易推動指南與支付向“心血管風險指示”的適應癥靠攏；而在未發(fā)病但風險堆疊的一級預防人群，tirzepatide憑借更強的體重與多危險因子校正幅度，具備構建“代謝-多因素風險降幅”敘事的優(yōu)勢，這會優(yōu)先影響雇主-商業(yè)險與體重管理計劃的處方策略，并催化更早、更系統(tǒng)的干預。

對HFpEF合并肥胖，兩藥都已跨過“是否有效”的門檻，接下來是與SGLT2抑制劑等標準治療的序貫/合并路徑、真實世界長期安全性與生活質(zhì)量終點的整合，以及對“心臟-腎臟-代謝”三元復合風險的聯(lián)動管理。

還需給這波“護心之爭”加上兩句冷靜的腳注。

第一，證據(jù)等級與適應癥外推要分層看。STEER是回顧性觀察，易受處方偏倚、依從性差異與殘余混雜影響；SURMOUNT-5是post-hoc且基于風險模型，推演到“可避免事件數(shù)”本質(zhì)是政策與公共衛(wèi)生層面的情景估算；HFpEF研究則盡管基于大樣本RWE并在頂級期刊發(fā)布，但仍需前瞻型、事件驅(qū)動的頭對頭驗證來固化定位。

第二，長期生態(tài)變量正在重寫比較基線：口服劑型（orforglipron、口服semaglutide）的可及性、持續(xù)供給能力與價格機制、以及各地對肥胖和心血管風險管理的支付改革，都可能讓當下的“相對優(yōu)勢”在不同市場呈現(xiàn)不同顯影。這也意味著，從企業(yè)到醫(yī)生的策略，都應當尊重人群差異與終點差異，在合適的人、合適的時間、用合適的證據(jù)做合適的事。

TONACEA

05

護心之爭，受益的應是患者

ESC 2025 三組研究帶來的不是一個非此即彼的答案，而是一幅層次分明的證據(jù)圖景：在二級預防人群中，semaglutide提供了更堅實的事件級證據(jù)；在一級預防人群中，tirzepatide展現(xiàn)了更強的長期風險下降；在HFpEF這一代謝-心血管交匯點上，兩者則并駕齊驅(qū)。

這場“護心之爭”，在科學層面是分子機制與人群選擇的較量，在市場層面是兩大巨頭的正面交鋒。但從醫(yī)療價值的角度，它真正的意義在于推動 GLP-1 類藥物從減重走向心血管保護，讓不同人群都有機會獲益。

未來，不論哪一方在某個場景中占據(jù)優(yōu)勢，只要競爭能夠驅(qū)動證據(jù)積累、適應癥拓展和支付體系的完善，那么最終受益的，應該是最需要保護的患者群體。

參考文獻：

1.Beaney, A. ESC 2025: Novo Nordisk’s Wegovy superior to Zepbound in reducing CV events. Clinical Trials Arena. 01. 09. 2025.

2.Beaney, A. ESC 2025: Novo Nordisk’s Wegovy superior to Zepbound in reducing CV events. Global Data. 01. 09. 2025.

3.ESC 2025: post-hoc SURMOUNT-5 data affirms tirzepatide’s lead in CVD risk reduction. Clinical Trials Arena. 01. 09. 2025.

4.Krueger, N. et al. Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA. Published online August 31, 2025. doi:10.1001/jama.2025.14092

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