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如何精準(zhǔn)應(yīng)用，規(guī)避常見(jiàn)誤區(qū)？

在風(fēng)濕免疫科的“兵器譜”上，柳氮磺嘧啶（Sulfasalazine，SSZ）絕對(duì)是一位資歷深厚、戰(zhàn)功赫赫的“老將”。面對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等常見(jiàn)且頑固的疾病，它至今仍是國(guó)內(nèi)外指南一線(xiàn)推薦的經(jīng)典選擇。但對(duì)于許多臨床醫(yī)生而言，這個(gè)“老藥”你真的用對(duì)了嗎？它的機(jī)制是什么？用藥過(guò)程中該防控哪些風(fēng)險(xiǎn)？如何規(guī)避常見(jiàn)不良反應(yīng)？

小界針對(duì)這些困惑，特地邀請(qǐng)了北京航天中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科專(zhuān)家團(tuán)，打造了風(fēng)濕免疫系列新課《風(fēng)濕科常見(jiàn)藥物的臨床應(yīng)用》，詳細(xì)講解柳氮磺嘧啶在風(fēng)濕免疫疾病的具體應(yīng)用。

一

藥物作用機(jī)制

盡管SSZ治療RA的歷史已經(jīng)80余年，但其作用機(jī)制仍未完全清楚。

可能的作用機(jī)制：

• 對(duì)核因子κB（NFκB）的抑制作用（這種蛋白能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的核心介質(zhì)轉(zhuǎn)錄） [1]

• 通過(guò)對(duì)NFκB受體活化因子（RANK）、骨保護(hù)素（OPG）及RANK配體的調(diào)節(jié)作用，來(lái)抑制破骨細(xì)胞形成 [2]

• SSZ能通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá) [3]

• 可減少炎癥性細(xì)胞因子的分泌，例如白細(xì)胞介素（IL）-8和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1 [4]

• 改變小腸黏膜淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用 [5]

二

藥物用法與檢測(cè)

1

階梯增量策略：

AS/RA標(biāo)準(zhǔn)方案：

第1周，0.5g 2/日；

第2周，0.75g 2/日；

第3周，1g 2/日。

2

特殊人群調(diào)整：

老年人、體弱者，小劑量起始，增量周期可適當(dāng)延長(zhǎng)；＞6歲兒童，30-50mg/kg/天，分兩次口服（最大2g/日），從1/4目標(biāo)量起始。

3

妊娠期和哺乳期用藥：

?妊娠期：

如果需要治療活動(dòng)性炎性疾病，可以選擇SSZ，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。妊娠女性應(yīng)用SSZ沒(méi)有增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率 [6,7] 。

研究顯示，247例炎癥性腸?。↖BD）患者共娩出240例嬰兒 [6] 。無(wú)論單用還是與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，都不會(huì)增加胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)。建議同時(shí)補(bǔ)充葉酸，服用至少含0.4mg葉酸的多種維生素，不增加胎兒不良結(jié)局。

?哺乳期：

母乳中的濃度很低 [8,9] ，不影響健康、足月兒的哺乳。應(yīng)避免給早產(chǎn)兒、高膽紅素血癥或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥的嬰兒哺乳。

嬰兒血清中磺胺吡啶的濃度是母親的40%。據(jù)報(bào)道，一名母親應(yīng)用SSZ的母乳喂養(yǎng)嬰兒發(fā)生了腹瀉 [10] ，對(duì)于腹瀉嬰兒，應(yīng)考慮讓哺乳母親停用SSZ。

4

用藥檢測(cè)：

提醒：老年患者強(qiáng)制每日飲水>1.5L，預(yù)防結(jié)晶尿。

三

禁忌癥與風(fēng)險(xiǎn)防控要點(diǎn)

1

絕對(duì)禁忌：

磺胺類(lèi)/水楊酸過(guò)敏史（可致Stevens-Johnson綜合征）、G6PD缺乏（誘發(fā)急性溶血）、2歲以下兒童（核黃疸風(fēng)險(xiǎn)）。

2

相對(duì)禁忌：

3

藥物相互作用雷區(qū)：

甲氨蝶呤：聯(lián)用增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)（避免合用或嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象） [11] ；

華法林：增強(qiáng)抗凝效果（INR監(jiān)測(cè)頻次加倍）。

學(xué)習(xí)了上述知識(shí)，我們一起臨床實(shí)戰(zhàn)一下：

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參考文獻(xiàn)：

[1]Wahl C, Liptay S, Adler G, et al. Sulfasalazine: a potent and specific inhibitor of nuclear factor kappa B[J]. J Clin Invest, 1998; 101:1163.

[2]Lee CK, Lee EY, Chung SM, et al. Effects of disease-modifying antirheumatic drugs and antiinflammatory cytokines on human osteoclastogenesis through interaction with receptor activator of nuclear factor kappaB, osteoprotegerin, and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand[J]. Arthritis Rheum, 2004; 50:3831.

[3]Lee CK, Lee EY, Chung SM, et al. Effects of disease-modifying antirheumatic drugs and antiinflammatory cytokines on human osteoclastogenesis through interaction with receptor activator of nuclear factor kappaB, osteoprotegerin, and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand[J]. Arthritis Rheum, 2004; 50:3831.

[4]Volin MV, Campbell PL, Connors MA, et al. The effect of sulfasalazine on rheumatoid arthritic synovial tissue chemokine production[J]. Exp Mol Pathol, 2002; 73:84.

[5]Kanerud L, Scheynius A, Hafstr?m I. Evidence of a local intestinal immunomodulatory effect of sulfasalazine in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum, 1994; 37:1138.

[6]Mogadam M, Dobbins WO 3rd, Korelitz BI, et al. Pregnancy in inflammatory bowel disease: effect of sulfasalazine and corticosteroids on fetal outcome[J]. Gastroenterology, 1981; 80:72.

[7]Levy N, Roisman I, Teodor I. Ulcerative colitis in pregnancy in Israel[J]. Dis Colon Rectum, 1981; 24:351.

[8]Esbj?rner E, J?rnerot G, Wranne L. Sulphasalazine and sulphapyridine serum levels in children to mothers treated with sulphasalazine during pregnancy and lactation[J]. Acta Paediatr Scand, 1987; 76:137.

[9]J?rnerot G, Into-Malmberg MB. Sulphasalazine treatment during breast feeding. Scand[J]. J Gastroenterol, 1979; 14:869.

[10]Branski D, Kerem E, Gross-Kieselstein E, et al. Bloody diarrhea--a possible complication of sulfasalazine transferred through human breast milk[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1986; 5:316.

[11]Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2004; 50:2130.

責(zé)任編輯：老豆芽

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