▎追溯

小分子聯(lián)合化療，在奧希替尼聯(lián)合化療中已經(jīng)被驗(yàn)證。 相比奧希替尼單藥，奧希替尼聯(lián)合化療明顯改善OS，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義（HR=0.77；p=0.02）。聯(lián)合治療組 vs 單藥組的中位OS為47.5 vs 37.6個(gè)月。

近日，百利天恒公布了奧希替尼聯(lián)合其EGFR/HER3 雙抗ADC臨床數(shù)據(jù)：截至 2025 年 3 月 10 日，該研究共納入 154 例患者接受不同劑量iza-bren (EGFR×HER3雙抗ADC) 聯(lián)合奧希替尼治療，其中 40 例患者接受iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W聯(lián)合奧希替尼一線治療，研究結(jié)果如下：

• 所有患者均為最佳應(yīng)答：ORR 100%，cORR 95%（2例PR待確認(rèn)），DCR 100%，mDoR未達(dá)到

• 所有靶病灶均縮小：靶病灶縮瘤率100%。

• PFS率和OS率雙雙突破：mPFS未達(dá)到，12個(gè)月PFS率92.1%；mOS未達(dá)到，12個(gè)月OS率94.8%。

• 安全性可耐受：本研究中僅2.4%患者接受過粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）一級(jí)預(yù)防治療，iza-bren聯(lián)合奧希替尼安全可耐受，血液學(xué)毒性為主，≥G3級(jí)中性粒細(xì)胞減少消退快（中位6-7天）且導(dǎo)致停藥率低（0.8%）。未報(bào)告發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。

以上兩個(gè)案例都證明了小分子聯(lián)用化療或者ADC都有很大的效果提升，不可否認(rèn)，化療和ADC的副作用，可能會(huì)影響依從性，但在腫瘤患者面前，只要安全耐受范圍內(nèi)，更好的療效，是能夠被接受的。畢竟不是自免患者。

2025年9月10日，Revolution Medicines公布了其daraxonrasib一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵最新進(jìn)展。重點(diǎn)介紹daraxonrasib在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中的新數(shù)據(jù)，包括二線患者的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，以及一線患者的單藥和聯(lián)合化療初步數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)一經(jīng)公布，股價(jià)大漲14.31%。

Daraxonrasib（研發(fā)代號(hào)RMC-6236）是一種口服、直接作用于RAS(ON)的多選擇性抑制劑，具有潛力用于治療由致癌RAS突變驅(qū)動(dòng)的多種癌癥。Daraxonrasib通過阻斷RAS(ON)與其下游效應(yīng)分子的相互作用，從而抑制RAS信號(hào)通路。其作用靶點(diǎn)包括致癌性RAS突變G12X、G13X和Q61X，這些突變是多種主要癌癥的常見驅(qū)動(dòng)因素，包括胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）。

Daraxonrasib單藥治療：二線轉(zhuǎn)移性PDAC長(zhǎng)期隨訪

截至2025年6月30日數(shù)據(jù)截止，接受daraxonrasib 300 mg每日一次（QD）治療的二線及以上（2L+）轉(zhuǎn)移性PDAC患者在關(guān)鍵安全性和療效指標(biāo)上進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪。

• 安全性：在83例攜帶RAS突變PDAC的2L+患者中，daraxonrasib 300 mg QD整體耐受性良好，安全性特征與此前報(bào)告一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

• 療效：在26例RAS G12X突變的2L患者和38例任意RAS突變的2L患者中，結(jié)果如下：

• • 確認(rèn)的客觀緩解率（ORR，RECIST v1.1）分別為35%和29%。

  • 疾病控制率（DCR）分別為92%和95%。

  • 中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為8.5個(gè)月（95% CI: 6.7–10.5）和8.1個(gè)月（95% CI: 5.9–10.1）。

• 中位總生存期（OS）分別為13.1個(gè)月（95% CI: 10.9–未達(dá)到）和15.6個(gè)月（95% CI: 10.9–未達(dá)到）。

• 中位隨訪時(shí)間為16.7個(gè)月。

Daraxonrasib單藥治療：一線轉(zhuǎn)移性PDAC初步結(jié)果

截至2025年7月28日數(shù)據(jù)截止，接受daraxonrasib 300 mg QD單藥治療的RAS突變型初治PDAC患者在關(guān)鍵安全性和抗腫瘤活性方面進(jìn)行了評(píng)估。

• 安全性：在40例患者中，一線單藥daraxonrasib的安全性特征總體與2L治療時(shí)一致。平均劑量強(qiáng)度為85%。相比于9805，副作用還是顯著的。而且具有10%的停藥率。

看一下9805的初步臨床數(shù)據(jù)：安全性方面，截至2024年9月2日，共有179例 KRAS G12D 實(shí)體瘤患者（其中大多數(shù)為胰腺導(dǎo)管腺癌 [PDAC]；n=104，占58%）接受了 RMC-9805 5個(gè)遞增劑量水平（150–1200 mg，每日一次）。未觀察到劑量限制性毒性（DLTs）或4級(jí)/5級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs），且最大耐受劑量（MTD）尚未達(dá)到。在接受候選推薦Ⅱ期劑量（RP2D，1200 mg每日）的患者中（1200 mg QD [n=60] 或 600 mg BID [n=39]），最常見（發(fā)生率≥10%）的治療相關(guān)不良事件為：惡心（27%）、腹瀉（20%）、嘔吐（15%）、皮疹（10%），所有上述不良事件均為1級(jí)或2級(jí)。在一名患有PDAC的患者中觀察到1例3級(jí)TRAEs（ALT升高），該患者有ALT升高、膽道支架置入及肝轉(zhuǎn)移的既往病史。在1200 mg每日劑量組中，沒有患者因TRAEs停藥，且僅有4%的患者因TRAEs而減量。

• 療效：在符合1L轉(zhuǎn)移性PDAC定義并具有足夠隨訪時(shí)間的38例患者中：

• • ORR為47%，DCR為89%。

• 中位隨訪時(shí)間為9.3個(gè)月。

• 截止數(shù)據(jù)時(shí)，大多數(shù)患者仍在接受研究治療，后續(xù)隨訪將確定療效持久性。

6236的副作用，目前有人認(rèn)為是野生型RAS帶來的，是否真如此還需要進(jìn)一步觀察臨床數(shù)據(jù)。不同RAS或者KRAS抑制劑展現(xiàn)了都有一定的毒性。是否是這些之和導(dǎo)致的也未可知。

Daraxonrasib + 吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇（GnP）聯(lián)合治療：一線轉(zhuǎn)移性PDAC初步結(jié)果

該聯(lián)合方案的設(shè)計(jì)目標(biāo)是：在保證daraxonrasib足夠劑量強(qiáng)度的同時(shí)，持續(xù)抑制RAS信號(hào)通路，發(fā)揮化療的抗腫瘤作用，并實(shí)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)化療具有競(jìng)爭(zhēng)力的安全性。

• 組合劑量方案為daraxonrasib 200 mg QD + GnP標(biāo)準(zhǔn)劑量（第1天和第15天給藥）。

• 截至2025年7月28日數(shù)據(jù)截止，接受daraxonrasib + GnP聯(lián)合治療的一線轉(zhuǎn)移性PDAC患者在關(guān)鍵安全性和抗腫瘤活性方面進(jìn)行了評(píng)估。

• 安全性：在40例RAS突變患者中，聯(lián)合方案總體耐受性良好。安全性特征與各單藥的已知情況一致，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)。平均劑量強(qiáng)度為81%。安全性似乎跟單藥相差不多。

• 療效：在31例具有足夠隨訪時(shí)間的患者中：

  ORR為55%，DCR為90%。

• 中位隨訪時(shí)間為6.9個(gè)月。

• 截止數(shù)據(jù)時(shí)，大多數(shù)患者仍在接受研究治療，后續(xù)隨訪將確定臨床獲益的持久性。

國(guó)內(nèi)改造小分子的能力有目共睹，如今的形式下，沒有了信息差，biotech跟藥企其實(shí)在同一起跑線上，可以看到恒瑞其實(shí)從不缺席，石藥等也在奮力直追，小分子的研發(fā)，中國(guó)缺少原創(chuàng)性的研發(fā)，目前只是fast follow。

同時(shí)，小分子的改造也是相對(duì)來說局限的。百濟(jì)的澤布替尼的神話能否重來，只能祈求上蒼了。

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