全文概要

化療

1.一線化療：JMCH研究表明培美曲塞+順鉑中位生存期明顯由于順鉑單藥，NCCN及專家共識對于ⅢB-Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ-ⅢA期患者，一線治療優(yōu)先推薦培美曲塞聯(lián)合鉑類。

2.二線化療：一線化療（不含培美曲塞）病情進展后培美曲塞組生存期明顯由于對照最佳支持治療（BSC）組。

3.二線化療：一線培美曲塞聯(lián)合鉑類化療進展后，二線伊立替康聯(lián)合吉西他濱的組合療法實現(xiàn)了超過 65%的相對較高疾病控制率，并且毒性表現(xiàn)較為可接受。

抗血管生成治療

4.貝伐珠單抗：MAPS研究表明在培美曲塞聯(lián)合順鉑治療方案的基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗，顯著延長了惡性胸膜間皮瘤患者的總生存期，但同時也帶來了可預(yù)期的可控毒性反應(yīng)

5.尼達尼布：LUME-Meso研究表明尼達尼布聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療對比單純化療組無進展生存期無顯著差異。

6.雷莫蘆單抗：RAMES研究表明雷莫蘆單抗聯(lián)合吉西他濱顯著延長了一線標(biāo)準(zhǔn)化療后的總體生存期，且安全性良好。

免疫治療

7.納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗：CheckMate 743研究表明納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療在總體生存率方面比常規(guī)化療有顯著且具有臨床意義的改善。

8.帕博利珠單抗：帕博利珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)的鉑類-培美曲塞化療方案相結(jié)合是可耐受的，并且顯著延長了患者的總體生存期。

靶向治療

9.帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼：一項單臂、單中心、二期研究表明，帕博利珠單抗與侖伐替尼在鉑類-培美曲塞化療后病情進展的胸膜間皮瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤效果，但伴有相當(dāng)程度的毒性反應(yīng)。

10.吉西他濱與甲磺酸伊馬替尼：一項II期研究表明，對于經(jīng)免疫組化（IHC）檢測表達血小板衍生生長因子受體β（PDGFR-β）和/或c-KIT的鉑類-培美曲塞耐藥的惡性胸膜間皮瘤（MPM）患者，甲磺酸伊馬替尼和吉西他濱（GEM）的聯(lián)合治療耐受性良好，但未顯示出顯著的無進展生存期（PFS）獲益。

其他治療

11.溶瘤病毒治療：ONCOS-102 是一種表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的溶瘤腺病毒，其聯(lián)合培美曲塞和順鉑/卡鉑在治療惡性胸膜間皮瘤患者時耐受性良好。在注射的腫瘤中，ONCOS-102 促進了促炎環(huán)境的形成，包括 T 細胞浸潤，這與患者在第 18 個月的生存情況有關(guān)。

12.ADC藥物治療：一項研究旨在評估抗體-藥物偶聯(lián)物anetumab ravtansine 與長春瑞濱在那些腫瘤無法切除、病情處于局部晚期或轉(zhuǎn)移狀態(tài)、且表達間皮素且在一線鉑類-培美曲塞化療后出現(xiàn)進展（或在該化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐珠單抗）的患者中的療效對比情況。結(jié)果表明anetumab ravtansine顯示了可管理的安全性，但并不優(yōu)于長春瑞濱。

化 療

1.1一線化療：JMCH研究[1]是迄今為止胸膜間皮瘤治療領(lǐng)域最大樣本的隨機、多中心、Ⅲ期臨床研究，以確定培美曲塞聯(lián)合順鉑治療是否能比單獨使用順鉑帶來更長的生存期。

共有456 名患者被分配：226 名接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，222 名僅接受順鉑治療，8 名未接受治療。結(jié)果表明：培美曲塞聯(lián)合順鉑組的中位生存期為 12.1 個月，而對照組為 9.3 個月（雙側(cè)對數(shù)秩檢驗 P = 0.020）。培美曲塞聯(lián)合順鉑組患者的死亡風(fēng)險比對照組低 23%。培美曲塞聯(lián)合順鉑組的中位疾病進展時間顯著更長：5.7 個月對比 3.9 個月（P = 0.001）。培美曲塞/順鉑組的緩解率為 41.3%，對照組為 16.7%（P < 0.0001）。

因此，與單獨使用順鉑治療相比，培美曲塞聯(lián)合順鉑及維生素補充治療可顯著延長惡性胸膜間皮瘤患者的生存時間、無進展生存期和緩解率?；诖?，培美曲塞是唯一被FDA批準(zhǔn)的治療MPM一線化療藥物，NCCN及專家共識對于ⅢB-Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ-ⅢA期患者，一線治療優(yōu)先推薦培美曲塞聯(lián)合鉑類。

1.2 二線化療一項入組243名患者的Ⅲ期臨床研究中，受試者接受一線化療(不含培美曲塞)病情進展后被隨機分配入培美曲塞組(培美曲塞500mg／m2，21d為1周期)和對照最佳支持治療(BSC)組，結(jié)果兩組總生存無顯著差異(9.7個月VS 8.4個月，P=0．74)；反應(yīng)率(RR)方面，培美曲塞組更高(18.7％VS 1.7％，P<0.001)。

1.3二線化療一項回顧性研究[2]評估接受伊立替康聯(lián)合吉西他濱作為二線治療的MPM 患者的療效和安全性。對 2008 年 1 月至 2017 年 10 月期間確診為不可切除惡性胸膜間皮瘤且在一線治療中接受順鉑（或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或培美曲塞單藥治療后復(fù)發(fā)的 62 名患者進行了研究，這些患者接受了伊立替康聯(lián)合吉西他濱的二線治療。伊立替康（60 毫克/平方米）和吉西他濱（800 毫克/平方米）分別在第 1 天和第 8 天給藥，每 3 周一次，包括 1 周的洗脫期。研究終點是療效、生存期和毒性?；颊叩闹形荒挲g為 65 歲（50-79），組織學(xué)上的惡性胸膜間皮瘤類型包括上皮樣型（n = 48）、肉瘤樣型（n = 6）、雙相型（n = 6）和纖維增生型（n = 2）。有 1 名患者出現(xiàn)部分緩解，40 名患者病情穩(wěn)定，21 名患者病情進展。疾病控制率為 66.1%，緩解率為 2.1%。此外，中位無進展生存期和總生存期分別為 5.7 個月和 11.3 個月。最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少（32.2%）、食欲減退（16.1%）、惡心/腹瀉（11.3%）和血小板減少/靜脈炎（9.7%）。3 級不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少（12.9%）和血小板減少/靜脈炎（2.1%）；但所有不良反應(yīng)均通過對癥治療得以處理。盡管二線伊立替康聯(lián)合吉西他濱的組合療法并未顯著縮小腫瘤，但其實現(xiàn)了超過 65%的相對較高疾病控制率，并且毒性表現(xiàn)較為可接受。因此，伊立替康聯(lián)合吉西他濱的組合療法可考慮用于惡性胸膜間皮瘤的治療，同時考慮將其與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用作為下一步的潛在方案。

抗血管生成治療

2.1貝伐珠單抗一線治療貝伐珠單抗用于新診斷的胸膜間皮瘤：一項貝伐珠單抗聯(lián)合化療（順鉑+培美曲塞）在間皮瘤中的隨機、對照、開放標(biāo)簽、3 期試驗（MAPS研究）[3]。從法國的73 家醫(yī)院招募了年齡在 18 至 75 歲之間的患者，這些患者患有無法切除的惡性胸膜間皮瘤，此前未曾接受過化療，ECOG評分為0-2 分，不適合進行根治性手術(shù)，預(yù)期生存期超過12周。將患者隨機分配（1：1；根據(jù)組織學(xué)類型、患者身體狀況評分（0-1 分 vs 2 分）、研究中心或吸煙狀況（從未吸煙者 vs 吸煙者）等因素對患者進行分組，這些患者將接受培美曲塞+順鉑，聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗（15mg/kg），q3w 最多六周期，直至病情進展或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。主要結(jié)局指標(biāo)是意向治療人群的總生存期（OS）。

從2008 年 2 月 13 日至 2014 年 1 月 5 日，我們隨機將 448 名患者分配到治療組（223 人[50%]接受 PCB 治療，225 人[50%]接受 PC 治療）。使用 PCB 治療的患者總生存期顯著長于使用 PC 治療的患者（中位生存期為 18.8 個月[95%CI 15.9-22.6]，而使用 PC 治療的患者為16.1個月[14.0-17.9]；HR為 0.77[0.62 - 0.95]；p=0.0167）?？傮w而言，接受 PCB 治療的 222 名患者中有 158 人（71%）和接受 PC 治療的 224 名患者中有 139 人（62%）出現(xiàn)了 3 級至 4 級不良反應(yīng)。我們注意到，使用 PCB 治療的患者中 3 級或更高級別的高血壓（222 人中的 51 人[23%]與 0 人相比）和血栓事件（222 人中的 13 人[6%]與 224 人中的 2 人[1%]相比）的發(fā)生率高于使用 PC 治療的患者。

在培美曲塞聯(lián)合順鉑治療方案的基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗，顯著延長了惡性胸膜間皮瘤患者的總生存期，但同時也帶來了可預(yù)期的可控毒性反應(yīng)，因此該療法應(yīng)被視為治療該疾病的一種可行選擇。

2.2尼達尼布一線治療尼達尼布聯(lián)合培美曲塞和順鉑用于未曾接受過化療的晚期惡性胸膜間皮瘤患者的治療（LUME-Meso）[4]：一項雙盲、隨機、安慰劑對照的3 期臨床試驗。這項雙盲、隨機、安慰劑對照的 3 期試驗在全球 27 個國家的 120 家學(xué)術(shù)醫(yī)療中心和社區(qū)診所進行。試驗對象為未曾接受過化療的、年齡在 18 歲及以上的、患有不可切除的上皮樣惡性胸膜間皮瘤且 ECOG 體能狀態(tài)為 0 - 1 的成年患者。這些患者通過獨立驗證的隨機數(shù)字生成系統(tǒng)以 1：1 的比例被隨機分配接受最多 6 個 21 天周期的培美曲塞（500 毫克/平方米）聯(lián)合順鉑（75 毫克/平方米）治療（在第 1 天），隨后服用尼非達胺（200 毫克，每日兩次）或匹配的安慰劑（在第 2 - 21 天）。在 6 個周期治療后若無疾病進展，患者將在每個周期的第 1 - 21 天接受尼非達胺或安慰劑的維持治療。主要終點是意向治療人群中無進展生存期（由研究者根據(jù) mRECIST 評估）。安全性評估對象為所有接受至少一次指定研究藥物劑量的患者。在 2016 年 4 月 14 日至 2018 年 1 月 5 日期間，共對 541 名患者進行了篩查，其中 458 名患者被隨機分配到尼達尼布組（n = 229）或安慰劑組（n = 229）。尼達尼布組的中位治療持續(xù)時間為 5.3 個月（四分位距 2.8 - 7.3），而安慰劑組為 5.1 個月（2.7-7.8）。在發(fā)生 250 例事件后，尼達尼布組（中位生存期 6.8 個月 [95%CI 6.1-7.0]）與安慰劑組（7.0 個月 [6.7-7.2]）的無進展生存期無顯著差異（HR 1.01 [95%CI 0.79-1.30]，p= 0.91）。在兩個治療組中，最常報告的 3 級或更嚴(yán)重的不良事件均為中性粒細胞減少癥（尼達尼布組 73 例 [32%]，安慰劑組 54 例 [24%]）。嚴(yán)重不良事件在尼達尼布組中有 99 例（44%），在安慰劑組中有 89 例（39%）。在任何一組中至少發(fā)生 5%的嚴(yán)重不良事件均為肺栓塞（尼達尼布組 13 例 [6%]，安慰劑組 7 例 [3%]）。在 LUME-Meso 試驗的第三階段中，主要的無進展生存期指標(biāo)未達成目標(biāo)，第二階段的研究結(jié)果也未得到證實。未發(fā)現(xiàn)任何意外的安全性問題。

2.3雷莫蘆單抗二線治療吉西他濱聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗作為惡性胸膜間皮瘤的二線治療方案（RAMES）[5]：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2期臨床試驗。RAMES 是一項在意大利 26 家醫(yī)院開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 2 期臨床試驗。年齡在 18 歲及以上，ECOG評分 0-2分，并且經(jīng)組織學(xué)證實的惡性胸膜間皮瘤在一線使用培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物治療期間或之后出現(xiàn)進展。患者被隨機分配（1：1）接受靜脈注射吉西他濱 1000 毫克/平方米，每 3 周一次，于第 1 天和第 8 天給藥，同時接受靜脈注射安慰劑（吉西他濱加安慰劑組）或雷莫蘆單抗 10 毫克/千克（吉西他濱加雷莫蘆單抗組），每 3 周一次，直至腫瘤進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。主要終點是總生存期。在 2016 年 12 月 22 日至 2018 年 7 月 30 日期間，納入的 165 名患者中，有 161 名患者被正確分組并接受了吉西他濱聯(lián)合安慰劑（n = 81）或吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗（n = 80）的治療。中位隨訪時間為 21.9 個月，雷莫蘆單抗組的總體生存期更長（HR 0.71，90%CI 0.59-0.85；p=0.028）。吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗組的中位總體生存期為 13.8 個月（90%CI 12.7 - 14.4），吉西他濱聯(lián)合安慰劑組為 7.5 個月（6.9 - 8.9）。吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗組中有 35 名（44%）患者出現(xiàn) 3-4級治療相關(guān)不良事件，吉西他濱聯(lián)合安慰劑組中有 24 名（30%）患者出現(xiàn)此類不良事件。最常見的治療相關(guān) 3-4級不良事件是中性粒細胞減少癥（吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗組16例[20%]，吉西他濱聯(lián)合安慰劑組10例[12%]）和高血壓（吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗組5例[6%]，吉西他濱聯(lián)合安慰劑組無）。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗組中有 5 例（6%），在吉西他濱聯(lián)合安慰劑組中有 4 例（5%）；最常見的不良反應(yīng)是血栓栓塞（吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗組有 3 例[4%]出現(xiàn)此癥狀，而吉西他濱聯(lián)合安慰劑組有 2 例[2%]）。沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。雷莫蘆單抗聯(lián)合吉西他濱顯著延長了一線標(biāo)準(zhǔn)化療后的總體生存期，且安全性良好。

免疫治療

3.1雙免治療，CheckMate 743[6]是一項評估納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療不可切除的惡性胸膜間皮瘤的多中心、隨機、開放標(biāo)簽的3 期臨床試驗。其在 21 個國家的 103 家醫(yī)院開展?；加形唇?jīng)治療的組織學(xué)確診的不可切除惡性胸膜間皮瘤，且ECOG評分為 0 或 1。符合條件的參與者被隨機分配（1：1）接受納武利尤單抗（3mg/kg 每2周）聯(lián)合伊匹木單抗（1mg/kg 每6周）治療，最長 2 年，或接受鉑類聯(lián)合培美曲塞化療（每3周一次，最多 6 個周期)。主要終點是所有隨機分配接受治療的參與者的總生存期，安全性評估對象為所有接受至少一劑研究治療的參與者。在 2016 年 11 月 29 日至 2018 年 4 月 28 日期間，共有 605 名患者被隨機分配接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療（n = 303）或化療（n = 302）。605 名參與者中有 467 人（77%）為男性，中位年齡為 69 歲。中位隨訪時間為 29.7個月，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗顯著延長了總體生存期，與化療相比（中位總體生存期 18.1 個月 [95%CI 16.8-21.4] 對比 14.1個月 [12.4-16.2]；風(fēng)險比 0.74 [96.6% CI 0.60-0.91]；p= 0.0020）。2 年總體生存率在納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組為 41%（95%CI 35.1-46.5），在化療組為 27%（21.9-32.4）。接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的 300 名患者中有 91 人（30%）報告了 3 級至 4 級治療相關(guān)不良事件，接受化療的 284 名患者中有 91 人（32%）報告了此類不良事件。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組有 3 例（1%）治療相關(guān)死亡病例（肺炎、腦炎和心力衰竭），化療組有 1 例（<1%）治療相關(guān)死亡病例（骨髓抑制）。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在總體生存率方面比常規(guī)化療有顯著且具有臨床意義的改善，這為這種首創(chuàng)療法的使用提供了支持。該療法已于 2020 年 10 月在美國獲批，用于治療未經(jīng)治療的不可切除的惡性胸膜間皮瘤。

3.2 單免治療帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療治療加拿大、意大利和法國未接受過治療的晚期胸膜間皮瘤患者：一項3 期、開放標(biāo)簽、隨機對照試驗[7]。在加拿大、意大利和法國的51 家醫(yī)院開展了這項開放標(biāo)簽、國際性、隨機化的 3 期臨床試驗。符合條件的受試者年齡需在 18 歲及以上，且此前未曾接受過治療的晚期胸膜間皮瘤患者，其ECOG評分為 0 或 1?；颊弑浑S機分配（1：1）接受靜脈化療（順鉑或卡鉑聯(lián)合培美曲塞，每 3 周一次，最多 6 個周期），或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈注射帕博利珠單抗 200 毫克每 3 周一次（最多 2 年）。主要終點是所有隨機分配患者的總體生存率；安全性則在所有接受至少一次研究治療劑量的隨機分配患者中進行評估。2017 年 1 月 31 日至 2020 年 9 月 4 日期間，共有 440 名患者被納入研究并隨機分配接受單獨化療（n = 218）或化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療（n = 222）。其中 333 名（76%）患者為男性，347 名（79%）為白人，中位年齡為 71 歲。在最終分析，中位隨訪時間為 16.2 個月，使用帕博利珠單抗治療的患者總體生存期顯著更長（帕博利珠單抗治療的中位總體生存期為 17.3 個月[95% 14.4-21.3]，而單純化療的為 16.1個月[13.1-18.2]，死亡風(fēng)險比為 0.79；95%CI 0.64-0.98，雙側(cè)p=0.0324）。帕博利珠單抗治療組的 3 年總體生存率為 25%（95%CI 20-33%），而單純化療組為 17%（13-24%）。

OS及亞組分析

PFS及亞組分析

與研究治療相關(guān)的3 級或 4 級不良事件在帕博利珠單抗組的 222 名患者中有 60 例（27%），在單純化療組的 211 名患者中有 32 例（15%）。因與一種或多種研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件而住院治療的患者在帕博利珠單抗組的 222 名患者中有 40 例（18%），在單純化療組的 211 名患者中有 12 例（6%）。在帕博利珠單抗治療組中有兩名患者出現(xiàn)了與一種或多種藥物相關(guān)的 5 級不良反應(yīng)，在單純化療組中有一名患者出現(xiàn)了此類不良反應(yīng)。

臨床療效

不良反應(yīng)

對于患有晚期胸膜間皮瘤的患者而言，將帕博利珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)的鉑類-培美曲塞化療方案相結(jié)合是可耐受的，并且顯著延長了患者的總體生存期。這種治療方案為之前未接受過治療的晚期胸膜間皮瘤患者提供了一種新的治療選擇。

靶向治療

4.1 免疫聯(lián)合靶向治療一項單臂、單中心、二期研究[8]中評估帕博利珠單抗與侖伐替尼在鉑類-培美曲塞化療后病情進展的胸膜間皮瘤患者中的臨床療效。符合條件的患者（年齡≥18 歲）為患有胸膜間皮瘤、ECOG評分為 0-1分、化療后病情進展（此前未接受過免疫治療）、且根據(jù)mRECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)有可測量病灶的患者。這些患者接受每3周一次 200 mg靜脈注射帕博利珠單抗，以及口服侖伐替尼20mg qd治療，最長持續(xù) 2 年或直至病情進展、出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或患者撤回同意。主要終點是由當(dāng)?shù)匮芯空吒鶕?jù) mRECIST 1.1 確定的客觀緩解率。在 2021年3月5 日至2022年1月31日期間，共對 42 名患者進行了篩查，其中 38 名患者被納入主要終點和安全性分析（中位年齡 71 歲，33 人 [87%] 為男性）。經(jīng)過中位隨訪17.7個月，38 名患者中有 22 人（58%；95%CI 41-74）出現(xiàn)了客觀緩解。獨立審查顯示，38 名患者中有 17 人（45%；95%CI 29-62）出現(xiàn)了客觀緩解。嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件發(fā)生在 10 名（26%）患者中，包括 1 例因心肌梗死導(dǎo)致的治療相關(guān)死亡。最常見的治療相關(guān) 3 級或更嚴(yán)重的不良事件是高血壓（8 名患者 [21%]）以及厭食和淋巴細胞減少（均為 4 名患者 [11%]）。在 38 名患者中，有 29 名（76%）至少需要一次劑量減少或停止使用侖伐替尼治療。帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在患有胸膜間皮瘤的患者中顯示出良好的抗腫瘤效果，但伴有相當(dāng)程度的毒性反應(yīng)，與之前的研究結(jié)果相似。

4.2 化療聯(lián)合靶向治療一項II期研究[9]，評估吉西他濱與甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合治療在接受培美曲塞化療后進展的惡性胸膜間皮瘤患者中的療效。吉西他濱（1000?mg/m(2)）在第3天和第10天給藥；甲磺酸伊馬替尼（400?mg）在21天周期的第1-5天和第8-12天口服。主要終點是3個月的無進展生存期（PFS）率。本研究遵循Simon的最佳兩階段設(shè)計。次要終點包括緩解率、緩解持續(xù)時間、毒性和總生存期（OS）。共有23名患者入組（ECOG評分0-1/2：9/13；1線治療前/≥2線治療前：10/13）。4名患者（17.4%）達到部分緩解，11名（47.8%）疾病穩(wěn)定，疾病控制率為65.3%。中位隨訪34.5個月后，中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）分別為2.8個月和5.7個月。3個月PFS率為39.1%（9/23例患者）。17名（73.9%）患者發(fā)生全級藥物相關(guān)不良事件。4名（17%）患者發(fā)生3級治療相關(guān)不良事件。對于經(jīng)免疫組化（IHC）檢測表達血小板衍生生長因子受體β（PDGFR-β）和/或c-KIT的鉑類-培美曲塞耐藥的惡性胸膜間皮瘤（MPM）患者，甲磺酸伊馬替尼和吉西他濱（GEM）的聯(lián)合治療耐受性良好，但未顯示出顯著的無進展生存期（PFS）獲益。

其他治療

5.1 溶瘤病毒治療ONCOS-102 聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療治療惡性胸膜間皮瘤：一項隨機的 2 期研究[10]，旨在探究臨床療效及腫瘤微環(huán)境情況。ONCOS-102 是一種表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的溶瘤腺病毒，它能夠改變腫瘤微環(huán)境至具有免疫刺激作用的狀態(tài)。在這一開放性、隨機研究中，對于無法進行手術(shù)切除的惡性胸膜間皮瘤患者，他們接受了腫瘤內(nèi)注射 ONCOS-102（在第 1、4、8、36、78 和 120 天分別注射 3×1011個病毒顆粒）以及培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑（從第22天開始）的治療，或者僅接受培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑的治療。主要終點是安全性。還評估了總體生存率（OS）、無進展生存率、客觀緩解率以及腫瘤免疫激活情況（基線和第 36 天的活檢）。

總共納入了31 名患者（安全預(yù)試驗組：n=6，隨機試驗組：n=25）。在 ONCOS-102 組（n=20）和單純化療組（n=11）中，貧血（15.0% 和 27.3%）和中性粒細胞減少癥（40.0% 和 45.5%）是最常見的≥3 級不良事件（AE）。沒有患者因不良事件而停止使用 ONCOS-102。未觀察到療效指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)顯著差異。在未接受過化療的患者中（n=17），與單純化療相比，使用 ONCOS-102 時總生存期（OS）有數(shù)值上的改善（30 個月的 OS 率 34.1% 對 0；中位 OS 20.3 個月 對 13.5 個月）。在第 36 天時，與對照組相比，ONCOS-102 顯示出更高的 T 細胞浸潤和免疫相關(guān)基因表達。在 ONCOS-102 組中，腫瘤微環(huán)境中的顯著免疫激活與 18 個月時的生存率相關(guān)。

ONCOS-102 聯(lián)合培美曲塞和順鉑/卡鉑在治療惡性胸膜間皮瘤患者時耐受性良好。在注射的腫瘤中，ONCOS-102 促進了促炎環(huán)境的形成，包括 T 細胞浸潤，這與患者在第 18 個月的生存情況有關(guān)。

5.2 ADC藥物治療一項研究旨在評估抗體-藥物偶聯(lián)物anetumab ravtansine 與長春瑞濱在那些腫瘤無法切除、病情處于局部晚期或轉(zhuǎn)移狀態(tài)、且表達間皮素且在一線鉑類-培美曲塞化療后出現(xiàn)進展（或在該化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐珠單抗）的患者中的療效對比情況。在這一項 2 期、隨機、開放標(biāo)簽的研究中，研究在 14 個國家的 76 家醫(yī)院進行，招募了年齡在 18 歲及以上的患有不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤的成年人，ECOG評分為0-1分，并且在一線鉑類-培美曲塞化療（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗）后病情已惡化。研究參與者將接受預(yù)先篩選，以檢測是否存在mesothelin過度表達（定義為通過免疫組織化學(xué)檢測，在至少 30% 的存活腫瘤細胞中，mesothelin 膜染色強度達到 2+ 或 3+ 級）；然后隨機分配（比例為 2：1）接受靜脈注射anetumab ravtansine（在每個21 天周期的第 1 天給予 6.5 毫克/千克）或靜脈注射長春瑞濱（每周一次，劑量為 30 毫克/平方米），直至疾病進展、出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡。主要終點是根據(jù)盲法中心放射學(xué)審查評估的無進展生存期，該評估針對意向治療人群進行，安全性則在所有接受任何研究治療的參與者中進行評估。在 2015 年 12 月 3 日至 2017 年 5 月 31 日期間，共有 589 名患者被納入研究，其中 248 名表達間皮素的患者被隨機分配到兩個治療組中（166 名患者被隨機分配接受anetumab ravtansine治療，82名患者被隨機分配接受長春瑞濱治療）。在166名接受anetumab ravtansine治療的患者中，105名（63%）出現(xiàn)了疾病進展或死亡（中位隨訪時間為4.0個月[四分位距1.4-5.5]），而在82名接受長春瑞濱治療的患者中，43名（52%）出現(xiàn)了疾病進展或死亡（中位無進展生存期為4.3個月[95%CI 4.1-5.2]對比4.5個月[4.1-5.8]；HR 1.22 [0.85 -1.74]；log-rank p=0.86）。最常見的3級或更嚴(yán)重的不良事件包括中性粒細胞減少（anetumab ravtansine組163名患者中有1名[1%]對比長春瑞濱組72名患者中有28名[39%]）、肺炎（anetumab ravtansine組7名[4%]對比長春瑞濱組5名[7%]）、中性粒細胞計數(shù)下降（anetumab ravtansine組2名[1%]對比長春瑞濱組12名[17%]）和呼吸困難（anetumab ravtansine組9名[6%]對比長春瑞濱組3名[4%]）。12名（7%）接受anetumab ravtansine治療的患者和11名（15%）接受長春瑞濱治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重的藥物相關(guān)治療出現(xiàn)的不良事件。10名（6%）接受anetumab ravtansine治療的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的死亡：肺炎（3名[2%]）、呼吸困難（2名[1%]）、敗血癥（2名[1%]）、心房顫動（1名[1%]）、身體衰竭（1名[1%]）、肝功能衰竭（1名[1%]）、間皮瘤（1名[1%]）和腎衰竭（1名[1%]；一名患者發(fā)生了3個事件）。長春瑞濱組有1名（1%）患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的死亡（肺炎）。anetumab ravtansine顯示了可管理的安全性，但并不優(yōu)于長春瑞濱。需要進一步的研究來確定復(fù)發(fā)性間皮素表達惡性胸膜間皮瘤的活性治療方案。

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