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血脂管理，正邁入精準(zhǔn)高效的全新階段

用藥小妙招

撰文：肖小燕

近日，心血管領(lǐng)域迎來一項(xiàng)重大突破。國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

NEJM

這項(xiàng)研究為何引發(fā)廣泛關(guān)注？具體取得了哪些突破？一起來看詳細(xì)解讀。

圖1 截圖來源

The New England journal of medicine

研究背景：高甘油三酯，一個(gè)被低估的心血管“殺手”

高甘油三酯血癥在臨床中極為常見，與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。尤其是中度升高（150–499mg/dL）的患者，往往同時(shí)存在糖尿病、肥胖等代謝問題，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高。

長期以來，即便患者堅(jiān)持生活方式干預(yù)（如限制酒精、控制飲食）或基礎(chǔ)降脂治療，仍有大量人群難以將甘油三酯水平控制在理想范圍，這不僅威脅患者健康，也給心血管疾病的預(yù)防帶來巨大挑戰(zhàn)。

而olezarsen的出現(xiàn)，恰好瞄準(zhǔn)了這一治療痛點(diǎn)。作為一種N-乙酰半乳糖胺共軛反義寡核苷酸，它的作用機(jī)制極具針對性：通過精準(zhǔn)靶向載脂蛋白C-III（APOC3）的信使RNA，直接阻斷APOC3對甘油三酯清除的抑制作用，從源頭調(diào)節(jié)甘油三酯代謝。

在之前的小型2期試驗(yàn)中，olezarsen已經(jīng)初露鋒芒，顯示出了降低甘油三酯水平的潛力。而此次的ESSENCE–TIMI 73b試驗(yàn)，則是一項(xiàng)規(guī)模更大、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?期國際雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，旨在全面評估olezarsen在中度高甘油三酯血癥患者中的療效與安全性。

研究結(jié)果：療效顯著，安全性可控，達(dá)標(biāo)率超85%

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)招募了1349例18歲及以上、患有中度（150–499mg/dL）或嚴(yán)重（≥500mg/dL）高甘油三酯血癥，且伴有心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的患者。值得一提的是，在研究過程中方案有所調(diào)整：為更精準(zhǔn)聚焦于心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群，自2023年6月27日起，入組患者的甘油三酯下限從150mg/dL提高至200mg/dL。所有患者在入組時(shí)均已接受穩(wěn)定的降脂治療，并在篩選前被鼓勵(lì)進(jìn)行生活方式干預(yù)，包括限制飲酒。

在確定合格受試者后，研究采用了兩階段隨機(jī)分組設(shè)計(jì)：患者首先按1:3的比例分入50mg或80mg劑量組，隨后在每個(gè)組內(nèi)再以3:1的比例隨機(jī)接受每月一次的olezarsen或安慰劑皮下注射。經(jīng)過12個(gè)月持續(xù)治療以及13周的安全隨訪，兩組olezarsen劑量組均展現(xiàn)出顯著療效：

?甘油三酯降低幅度顯著：

治療6個(gè)月后，50mg組和80mg組較安慰劑組甘油三酯水平分別降低58.4%和60.6%（P均<0.001）（圖2）。

圖2 與安慰劑相比的6個(gè)月時(shí)的脂質(zhì)結(jié)果

? 達(dá)標(biāo)率大幅提升：

85%的50mg組和88.7%的80mg組患者甘油三酯降至<150mg/dL，而安慰劑組僅為12.5%。

? 多項(xiàng)血脂指標(biāo)改善：

除甘油三酯外，殘余膽固醇、非HDL-C、載脂蛋白B等致動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)也顯著下降，而LDL-C水平未見明顯變化（圖3）。

圖3 各脂質(zhì)指標(biāo)在6個(gè)月時(shí)的變化情況

? 安全性良好：

嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。注射部位反應(yīng)較常見，但多為輕度。肝酶、血小板等實(shí)驗(yàn)室異常率低，未見具有臨床意義的肝損傷或血小板嚴(yán)重下降（圖4）。

圖4 安全性數(shù)據(jù)

臨床意義：或開啟降脂治療新篇章

Olezarsen的成功不僅在于其強(qiáng)效的降甘油三酯能力，更在于其機(jī)制的新穎性和治療的精準(zhǔn)性。通過靶向APOC3，它直接干預(yù)甘油三酯代謝通路，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。此外，該藥每月一次的給藥方式也大大提升了患者依從性，尤其適合需要長期管理的慢性血脂異?；颊摺?/p>

盡管本研究未設(shè)心血管終點(diǎn)，但其對殘余膽固醇、非HDL-C等替代指標(biāo)的顯著改善，強(qiáng)烈提示其潛在的心血管獲益。目前，多項(xiàng)針對嚴(yán)重高甘油三酯血癥的III期研究（如CORE-TIMI 72a/b）仍在進(jìn)行中，未來結(jié)果值得期待。

最后，小編有話說：

Olezarsen的出現(xiàn)，為高甘油三酯血癥的治療提供了全新選擇。尤其對于已使用他汀仍無法達(dá)標(biāo)、或存在多重代謝風(fēng)險(xiǎn)的患者，每月一針的olezarsen或許將成為降脂路上的“利器”。

當(dāng)然，任何新療法都需長期驗(yàn)證。目前olezarsen的隨訪期為13個(gè)月，其5年、10年的長期療效（如是否能降低心梗、腦梗等心血管事件發(fā)生率），以及特殊人群（如腎功能不全、老年患者）的安全性，仍需更多研究探索。但毫無疑問，血脂管理正迎來一個(gè)更加精準(zhǔn)、高效的新時(shí)代。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bergmark BA, et al. Targeting APOC3 with Olezarsen in Moderate Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2507227

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責(zé)任編輯：葉子

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