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撰文： 海軍軍醫(yī)大學 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥作為抑郁的重要病理機制，不僅影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝、突觸可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，還可能導致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的紊亂。這些復雜的相互作用使得抑郁的治療變得更具挑戰(zhàn)性。

2025年發(fā)表在《Brain Research Bulletin》上的一項研究，首次系統(tǒng)性地探討了間充質(zhì)干細胞來源的外泌體在預防脂多糖（LPS）誘導的小鼠抑郁樣行為中的作用及其機制：

1. 抑制炎癥：降低促炎因子，提升抗炎因子；

2. 調(diào)控膠質(zhì)細胞：抑制小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的過度激活；

3. 抗氧化應(yīng)激：提升抗氧化酶活性，減少自由基損傷；

4. 促進神經(jīng)發(fā)生：保護海馬新生神經(jīng)元，增強神經(jīng)可塑性。

這些效應(yīng)共同作用，阻斷了抑郁發(fā)生的關(guān)鍵通路，為外泌體作為預防和改善抑郁的新型策略提供了依據(jù)。

抑郁癥，通常表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落、興趣減退、精力下降、睡眠和食欲改變，嚴重時甚至可能出現(xiàn)自殺念頭或行為。

據(jù)世界衛(wèi)生組織預測，到2030年，抑郁癥將成為全球疾病負擔的首要原因。

目前常用的抗抑郁藥主要包括傳統(tǒng)藥物（如SSRIs）和新型速效藥物（如氯胺酮衍生物）。然而，這些藥物存在明顯局限性：傳統(tǒng)藥物起效慢，常有頭痛、惡心、性功能障礙等副作用；新型藥物則可能引起嗜睡、視力模糊、胃腸道不適等問題。更重要的是，兩類藥物均非對所有人都有效。

因此，開發(fā)新的預防和治療策略，尤其是從炎癥調(diào)控、神經(jīng)保護等角度入手，成為當前研究的重點。

外泌體是一種直徑約30150納米的細胞外囊泡，幾乎所有類型的細胞都能分泌。它們像是細胞之間的“快遞包裹”，內(nèi)部裝載著蛋白質(zhì)、RNA、DNA、脂質(zhì)等生物活性物質(zhì)，參與細胞間的信息傳遞和功能調(diào)控。

由于外泌體具有良好的生物相容性、低免疫原性和優(yōu)秀的跨屏障能力（如血腦屏障），它們被視為疾病治療和藥物遞送的理想載體。尤其是來源于間充質(zhì)干細胞（MSCs）的外泌體，因其具有抗炎、抗氧化、促進組織修復等功能，已成為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究熱點。

2025年發(fā)表在《Brain Research Bulletin》上的一項研究，首次系統(tǒng)性地探討了間充質(zhì)干細胞來源的外泌體在預防脂多糖（LPS）誘導的小鼠抑郁樣行為中的作用及其機制，為我們理解抑郁癥的預防和治療提供了新的方向。

該研究由來自中國婦幼保健院和民族大學的研究團隊完成，通過一系列行為學測試和分子生物學實驗，評估外泌體對抑郁樣行為、炎癥水平、氧化應(yīng)激和神經(jīng)發(fā)生的影響。

研究者通過尾靜脈四次將外泌體（濃度為1.4×1011粒子/mL，200μl，每三天一次）注入LPS誘導的抑郁小鼠，并評估其對抑郁樣行為的影響。結(jié)果表明，外泌體處理顯著預防了LPS誘導的抑郁樣行為，效果與常用抗抑郁藥氟西汀相當。

圖片來自文獻1

機制一：抑制神經(jīng)炎癥

抑郁癥與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。LPS作為一種強效炎癥誘導劑，會激活大腦中的免疫細胞，釋放大量炎癥因子，破壞神經(jīng)環(huán)路的平衡。

研究發(fā)現(xiàn)，LPS注射后，小鼠前額葉皮層和海馬中炎癥因子IL1β、TNFα、IL6的表達顯著上升，而抗炎因子IL10下降。

外泌體干預則能逆轉(zhuǎn)這一趨勢，降低促炎因子，提升抗炎因子水平，恢復炎癥平衡。

圖片引用自文獻1

機制二：調(diào)控膠質(zhì)細胞激活

小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞是大腦中的主要免疫細胞。在抑郁狀態(tài)下，它們被過度激活，釋放更多炎癥介質(zhì)，進一步加劇神經(jīng)損傷。

通過免疫熒光染色，研究團隊發(fā)現(xiàn)LPS處理顯著增加了前額葉和海馬中Iba1+小膠質(zhì)細胞和GFAP+星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量。而外泌體處理則能有效抑制這種激活狀態(tài)，減少膠質(zhì)細胞增生，從而減輕神經(jīng)炎癥。

圖片引用自文獻1

機制三：緩解氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是抑郁癥的另一大特征。炎癥會引發(fā)大量自由基產(chǎn)生，導致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性和DNA損傷。

研究人員檢測了血清和海馬組織中的氧化應(yīng)激指標：

MDA（丙二醛，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物）升高

NO（一氧化氮）水平上升

SOD（超氧化物歧化酶）和TAOC（總抗氧化能力）下降

外泌體干預能顯著降低MDA和NO，提升SOD和TAOC，這些結(jié)果表明，外泌體通過減少LPS挑戰(zhàn)小鼠前額皮層或海馬組織中因神經(jīng)炎癥引起的膠質(zhì)細胞數(shù)量，發(fā)揮了防止抑郁癥發(fā)生的作用，說明其具有強大的抗氧化能力。

圖片引用自文獻1

機制四：促進神經(jīng)發(fā)生

抑郁癥的發(fā)病機制與關(guān)鍵腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生障礙密切相關(guān)，尤其海馬是情緒調(diào)節(jié)和記憶形成的核心腦區(qū)，其神經(jīng)發(fā)生（新生神經(jīng)元生成）能力在抑郁癥中嚴重受損。Doublecortin（DCX） 是新生神經(jīng)元的標志物。在抑郁癥患者和動物模型中，海馬等腦區(qū)內(nèi)DCX陽性新生神經(jīng)元的數(shù)量明顯減少，這強烈表明神經(jīng)發(fā)生受損。

研究顯示，LPS處理顯著減少了海馬中DCX陽性細胞的數(shù)量，而外泌體處理則能有效保護這些新生神經(jīng)元，促進神經(jīng)再生和修復。結(jié)果表明，外泌體對海馬神經(jīng)元具有保護作用，有可能在防止抑郁癥的發(fā)展中發(fā)揮作用。

圖片引用自文獻1

這些效應(yīng)共同作用，阻斷了抑郁發(fā)生的關(guān)鍵通路，為外泌體作為預防和治療抑郁的新型策略提供了堅實依據(jù)。不過外泌體真正走向臨床仍面臨若干挑戰(zhàn)，如標準化生產(chǎn)，臨床驗證等等。未來的研究應(yīng)繼續(xù)深入探討MSC-Exos的具體作用機制，優(yōu)化其制備和應(yīng)用方法，最終實現(xiàn)從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化。

小結(jié)

在當今社會，抑郁、焦慮已成為一個不容忽視的公共衛(wèi)生問題，神經(jīng)炎癥作為抑郁癥的重要病理機制，其復雜的相互作用使得抑郁癥的治療變得更具挑戰(zhàn)性。單一靶點的藥物治療往往難以全面起效。這項研究不僅為我們理解抑郁癥的機制提供了新視角，也為開發(fā)基于外泌體的新型抗抑郁策略奠定了科學基礎(chǔ)。外泌體作為一種天然來源、多功能、低毒性的生物載體，通過調(diào)控炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)發(fā)生等多個環(huán)節(jié)，展現(xiàn)出預防和治療抑郁的巨大潛力。這些研究成果不僅深化了我們對外泌體介導的抑郁癥預防的理解，也為臨床轉(zhuǎn)化提供了科學依據(jù)。

Liu et al. (2025). Exosome derived from bone marrow derived mesenchymal stem cells prevents LPSinduced depressive like behaviors. Brain Research Bulletin, 231, 111527.

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