當大多數(shù)生物醫(yī)藥公司仍在為體外CAR-T療法的定制化生產(chǎn)、高昂定價和漫長排期而奔波時，一條賽道已經(jīng)悄悄鋪設——將“細胞工廠”直接搬進人體，讓T細胞在血液中自主完成改造。

這正是體內(nèi)in vivo CAR-T技術描繪的愿景。2025年，這條一度潛伏的賽道逐漸升溫。有行業(yè)觀察者預測，中國將涌現(xiàn)數(shù)百家布局體內(nèi)CAR-T的企業(yè)。

而在生物醫(yī)藥行業(yè)，常見的故事是，領先一步因太超前成先烈，落后一步又因太滯后成炮灰。神拓生物創(chuàng)始人周露判斷，這是繼PD-1之后“值得all-in的腫瘤賽道”。在這個賽道，神拓生物要做“劑量最低、安全性最高”的那一家。

周露敏銳地捕捉到中國的獨特優(yōu)勢，即當下工程師紅利以及巨大的“臨床資源紅利”。龐大的臨床需求若能配以巧妙的商業(yè)模式，可轉(zhuǎn)化為強大的研發(fā)驅(qū)動力。當前跨國BD交易的活躍，正是中國臨床數(shù)據(jù)價值和研發(fā)效率被國際認可的體現(xiàn)。

“美國上臨床要2-3年，中國IIT可以3-6個月把劑量探索做完；海外Biotech等不起時間，只能來買中國數(shù)據(jù)?！敝苈度绱诵稳葜袊摹八俣葍?yōu)勢”，這也是他選擇回國創(chuàng)業(yè)的原因之一。

神拓生物創(chuàng)始人周露 來源：受訪者提供

當體內(nèi)CAR-T真的涌進臨床一線，罕見病、自免、實體瘤的邊界將被逐一抹平，而神拓生物要做的，就是那只最先飛過終點的雨燕。

這個自信源自何處？或許源自四張硬牌：神拓生物把體內(nèi)CAR-T的起效劑量壓低、工藝降本、臨床速度刷新。此外，第五代慢病毒載體平臺從體外細胞改造轉(zhuǎn)向體內(nèi)改造，避免了體外改造的繁瑣、困難和高成本過程，從而大幅降低了治療成本。

四張牌連在一起，形成一條“半步領先”的賽程優(yōu)勢。

01

行業(yè)轉(zhuǎn)向，體內(nèi)CAR-T的三重躍遷

在創(chuàng)新藥研發(fā)領域，一道深刻的“不可能之三角”橫亙于前：很難同時實現(xiàn)快速臨床轉(zhuǎn)化、產(chǎn)品廣泛應用和可觀商業(yè)利潤，這是一個明顯的邏輯悖論。

選擇罕見病賽道，固然能憑借清晰的發(fā)病機制、快速的臨床試驗和監(jiān)管綠色通道率先撞線，但終將面對市場規(guī)模有限的現(xiàn)實；若瞄準患者基數(shù)龐大的重大疾病，則意味著漫長、艱難且充滿不確定性的上市之路，商業(yè)回報雖誘人卻遠在天邊。

“如果你非要同時滿足快上市、大市場、高利潤的目標，那只會把自己逼進死角?！敝苈队谩安豢赡苤恰苯忉屝袠I(yè)焦慮。對此，神拓生物的破解之道是“先上車，再換座”——通過罕見病快速進入臨床，再把通道里打磨出來的載體平臺平移到自免、腫瘤等廣闊天地。

這也是神拓生物正在實踐的——切中NF2 基因突變導致的神經(jīng)鞘瘤病。全球發(fā)病率1/25000，屬于罕見病，卻正好命中基因治療最拿手的單基因缺失模型。

神拓生物在2025年2月啟動全球首個“體內(nèi)慢病毒遞送 NF2基因”的IIT研究，合作方是中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院（國家癌癥中心），目前多例患者已完成給藥。

據(jù)Maximize Market Research數(shù)據(jù)，全球神經(jīng)纖維瘤病治療市場價值預計在2029年達到270.6億美元，約1449億人民幣，復合年增長率增長為13.3%。另據(jù)企業(yè)財報，現(xiàn)有NF1的靶向藥司美替尼2023年銷售額3.31億美元，年復合增長72%，卻受限于終身服藥、耐藥和甲溝炎等副作用。

“如果我們能通過一次性的體內(nèi)基因替代治療，使腫瘤體積穩(wěn)定并改善患者癥狀，就等于將終身服藥轉(zhuǎn)變?yōu)橐淮涡灾斡?。這對支付方和醫(yī)保體系都具有強大吸引力?！敝苈吨赋?，罕見病審評是“小門”，但推開之后，通往的可能是更寬廣的應用天地。

更關鍵的是，NF2項目也成為神拓生物驗證最低起效劑量的試驗場。

“劑量每降一個數(shù)量級，成本就下降約70%，毒性也隨之大幅降低。”周露透露，已在原代模型里反復驗證發(fā)現(xiàn)，僅最低起效劑量就足以使Merlin蛋白在腫瘤細胞內(nèi)恢復表達，并高效抑制腫瘤生長?！爸灰茉谌梭w重復這個數(shù)，我們就擁有了全行業(yè)最低的起效閾值，后面到自免、實體瘤都能復制這套公式?！?/p>

神拓為何堅定選擇體內(nèi)CAR-T？其優(yōu)勢是多維且具有顛覆性的，尤其在治療可及性與成本控制方面表現(xiàn)突出。治療流程的極致簡化，是體內(nèi)CAR-T的另一大吸引力。它擺脫了體外CAR-T所需的細胞采集、運輸、制備、擴增、質(zhì)檢等耗時數(shù)周的環(huán)節(jié)，患者也無需進行淋巴清除化療，真正實現(xiàn)了“即來即打”，治療時間從以周為單位縮短至以小時計。對危重患者而言，這無疑是生死時速的差別。

“體外CAR-T是‘手工作坊’，體內(nèi)CAR-T是‘流水線’。”周露概括稱，體內(nèi)CAR-T把體外CAR-T復雜的細胞分離、激活、擴增、質(zhì)檢、回輸，壓縮成批量生產(chǎn)和一次靜脈推注。這種效率提升可能使能夠獲得治療的患者數(shù)量增加70%，進一步擴大藥物的可及性。

02

載體博弈，技術深水區(qū)的抉擇

技術路徑的選擇，始終是體內(nèi)CAR-T走向成熟的關鍵挑戰(zhàn)。

載體之爭在業(yè)內(nèi)由來已久。周露認為，不能孤立評判載體（比如慢病毒或腺相關病毒）的優(yōu)劣，而應結合適應癥特點、靶細胞類型及給藥策略進行綜合考量。

以神拓專注的慢病毒載體為例，對T細胞等分裂細胞轉(zhuǎn)染效率高，且其源自人類免疫缺陷病毒（HIV），與人體免疫系統(tǒng)的相互作用歷經(jīng)長期共同進化，有其內(nèi)在合理性。據(jù)周露介紹，慢病毒支持多次給藥以增強或維持療效，目前也有多家公司在臨床探索多次給藥，初步顯示了可行性。相比之下，AAV雖在非分裂細胞轉(zhuǎn)染上有優(yōu)勢，但面臨預存免疫可能中和藥效、以及某些高劑量案例引發(fā)嚴重安全性問題等挑戰(zhàn)。LNP也存在瞬時表達，藥效持久性和整合效率的挑戰(zhàn)。每種載體的優(yōu)缺點也會因為適應癥的需求而進行轉(zhuǎn)換。

周露堅信，所有治療的終局都將走向“體內(nèi)化”。ADC是給藥物裝上導彈，體內(nèi)細胞改造相當于在體內(nèi)建立了一座“兵工廠”。載體技術的未來，在于能否實現(xiàn)真正的“體內(nèi)制藥”，即引導人體自身細胞持續(xù)不斷，甚至終身生產(chǎn)出治療性蛋白或CAR結構。

基于這一判斷，神拓生物專注于體內(nèi)CAR-T與基因治療的底層平臺能力建設，搭建一體化細胞基因治療平臺，覆蓋病毒載體構建、組織器官精準靶向、免疫激活與轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

沿著這一平臺思路，神拓生物錨定了兩個核心方向：堅定不移的“體內(nèi)”路徑，以及不斷追求“最低起效劑量”。

找到最低起效劑量，不僅意味著更好的安全性，也代表著在特定賽道實現(xiàn)“best-in-class”的潛力。在安全閾值間，將劑量做到“全行業(yè)最低”，也是對傳統(tǒng)“最大耐受劑量”爬坡模式的一種顛覆。周露透露，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)已顯示其低劑量方案能將細胞因子風暴等毒性降至較低水平。

神拓生物的“野心”不止于 NF2，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病被視為下一戰(zhàn)略方向。由于自免疾病進展相對緩和，預計所需劑量更低，若能結合非整合型慢病毒載體，有望在安全性和成本上挑戰(zhàn)現(xiàn)有抗體藥物。

神拓生物的計劃是雙線推進：一方面為NF2管線申報IND，另一方面啟動新管線研發(fā)，并運用微流控、AI模擬等工具優(yōu)化工藝與臨床設計。

當?shù)统杀?、可?guī)模化生產(chǎn)的基因藥物成為現(xiàn)實，當病毒或非病毒載體的GMP生產(chǎn)走向標準化，治療的可及性將不再受制于制備復雜性與價格。這種策略被周露比喻為——先把醫(yī)院的停車場建好，患者就會自己過來了，即消除除支付能力外的所有障礙，為療法的普及掃清道路。

面對未來國內(nèi)可能出現(xiàn)的百家體內(nèi)CAR-T企業(yè)同質(zhì)化競爭，周露表現(xiàn)冷靜和樂觀：“行業(yè)大浪淘沙后，最終能站穩(wěn)的只會是少數(shù)?！痹谥苈兜呐袛嘀?，體內(nèi)CAR-T的終極形態(tài)，是變成生物醫(yī)療領域多方共建的基礎設施，這次異?；鸨娘L口也是國內(nèi)biotech的歷史機遇，未來國內(nèi)體內(nèi)CAR-T有望在全球領先，并將破局“不可能之三角”。

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