糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題。中國是糖尿病患者數(shù)量最多的國家，成人糖尿病患者總數(shù)約為 1.48 億。糖尿病引起的各類血管并發(fā)癥是導(dǎo)致患者致死、致殘的主要原因。 臨床研究顯示， 單一的降糖治療并不能完全消除糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險【1】，因此 亟需深入 理解糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理并尋找潛在干預(yù)手段。內(nèi)皮細(xì)胞 是響應(yīng)血液內(nèi)環(huán)境變化 的 “ 第一效應(yīng)細(xì)胞 ” ， 糖尿病內(nèi)皮 功能障礙 是 糖尿病血管并發(fā)癥的始發(fā)因素和病理生理學(xué)基礎(chǔ) ， 其 主要表現(xiàn)為 血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接破壞，血管通透性增加 ，血管舒張功能障礙， 血管新生能力受損 等【2】， 目前臨床上 對于糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 缺乏有效的干預(yù) 策略 。亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR） 作為一種 介導(dǎo)亞硝基谷胱甘肽（GSNO） 代謝的關(guān)鍵酶，在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)一氧化氮和蛋白質(zhì)巰基亞 硝基化修飾 的穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮 關(guān)鍵 作用【3】。但是， GSNOR 在糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙中的具體作用尚未明確。

2025年10月1日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)和南京醫(yī)科大學(xué)的季勇教授、謝利平教授、韓藝教授團(tuán)隊，在 Science Translational Medicine 雜志 發(fā)表 論文

S-

nitrosoglutathione

reductase as a therapeutic target for diabetic vascular complications in rodent models

該研究基于 臨床樣本， 通過 蛋白質(zhì)組學(xué) 和基因組學(xué)聯(lián)合篩選 發(fā)現(xiàn) GSNOR 是參與 糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙 的核心基因 。 進(jìn)一步結(jié)合動物模型和細(xì)胞水平 實驗 ， 證實 糖尿病 導(dǎo)致 血管內(nèi)皮細(xì)胞中 GSNOR 的 表達(dá) 水平 顯著升高。該研究 利用 內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除 GSNOR 的 小鼠 ，功能實驗 顯示，內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除 GSNOR 可促進(jìn)糖尿病小鼠缺血側(cè)肢的血流恢復(fù)和血管新生，并有效改善血管通透性。 值得注意的是 ， 研究團(tuán)隊 進(jìn)一步構(gòu)建了 GSNOR 活性位點(diǎn)突變小鼠， 并且發(fā)現(xiàn) 活性位點(diǎn)突變 后 并不能改善 糖尿病小鼠血管內(nèi)皮功能障礙， 說明 GSNOR 介 導(dǎo)的糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙不依賴 其酶活 功能。 研究 團(tuán)隊隨后 通過 蛋白質(zhì)組學(xué) 篩選 聯(lián)合 分子生物學(xué) 實驗證實 ： 轉(zhuǎn)錄因子 ERG 是 GSNOR 的下游作用靶點(diǎn)， GSNOR 能夠通過 核輸出蛋白 CRM1 依賴的 方式 ， 介 導(dǎo) ERG 的出核轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而抑制 ERG 下游 與 血管 功能 相關(guān)基因的表達(dá)， 參與糖尿病 血管內(nèi)皮功能障礙。

基于 此 ， 該研究又進(jìn)一步 驗證了 GSNOR 與 ERG 的結(jié)合序列， 并且發(fā)現(xiàn)靶向 GSNOR 的小分子化合物 N6022 的結(jié)合區(qū)域與 GSNOR 結(jié)合 ERG 的序列重疊【4】；隨后，針對 N6022 只能通過靜脈注射給藥的局限性， 研究團(tuán)隊 對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計 并合成了 全新的 小分子化合物 ，命名為 NYY-001 。 小鼠藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 顯示 NYY-001 口服吸收效果良好； 蛋白質(zhì) 晶體 結(jié)構(gòu)解析以及體外結(jié)合實驗證實， NYY-001 直接 靶向 GSNOR ，阻斷 GSNOR 與 ERG 的結(jié)合。 動物實驗 顯示， 口服 NYY-001 能 有效促進(jìn)糖尿病小鼠下肢缺血后的血流恢復(fù)，促進(jìn)缺血側(cè)肢的血管新生， 并 改善血管通透性。該研究不僅為理解糖尿病血管并發(fā)癥的分子機(jī)制提供了新視角，也為臨床治療提供了具有轉(zhuǎn)化潛力的新候選藥物。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)寒地心血管病全國重點(diǎn)實驗室和南京醫(yī)科大學(xué)心腦血管 重大 疾病 新靶標(biāo) 與轉(zhuǎn)化 研究 重點(diǎn)實驗室的季勇教授、南京醫(yī)科大學(xué)謝利平教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院韓藝教授為該論文的共同通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)趙爽副教授、宋天宇博 士、唐欣副教授為該論文共同第一作者。該工作得到了中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士、閆承慧教授，南京醫(yī)科大學(xué)陳峰教授、陳宏山教授、殷國勇教授、王連生教授、高原青教授，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院王東進(jìn)教授， Temple University 王虹教授，上海交通大學(xué) 醫(yī) 曹禹教授，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所王秀杰教授，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)于波教授、張志仁教授的大力支持。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn9216

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[1] C. Rask-Madsen, G. L. King, Vascular complications of diabetes: mechanisms of injury and protective factors.CellMetab.17, 20-33 (2013).

[2] D. Sun, J. Wang, S. Toan, D. Muid, R. Li, X. Chang, H. Zhou, Molecular mechanisms of coronary microvascular endothelial dysfunction in diabetes mellitus: focus on mitochondrial quality surveillance.Angiogenesis.25, 307-329 (2022).

[3] S. D. Barnett, I. L. O. Buxton, The role of S- nitrosoglutathione reductase (GSNOR) in human disease and therapy.Crit RevBiochemMol Biol.52, 340-354 (2017).

[4] L. S. Green, L. E. Chun, A. K. Patton, X. Sun, G. J. Rosenthal, J. P. Richards, Mechanism of inhibition for N6022, a first-in-class drug targeting S- nitrosoglutathione reductase.Biochemistry.51, 2157-2168 (2012).

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