本研究結(jié)果顯示在3~7歲兒童中同時(shí)接種23價(jià)肺炎疫苗和3價(jià)流感疫苗均具有良好的免疫原性和安全性，可以同時(shí)接種，推薦作為高效預(yù)防易感兒童季節(jié)性流感和肺炎球菌的可行免疫策略。

肺炎鏈球菌是重要的人類條件致病菌，通常情況下無癥狀定植在人類鼻咽部。該菌可導(dǎo)致包括菌血癥性肺炎、腦膜炎和敗血癥等侵襲性肺炎球菌病以及非細(xì)菌性肺炎、中耳炎和鼻竇炎等非侵襲性疾病，是全球?qū)е聝和l(fā)病和死亡的重要原因。每年有160多萬兒童死于鏈球菌肺炎。超過98%的由肺炎鏈球菌感染導(dǎo)致的死亡發(fā)生在發(fā)展中國家，據(jù)估計(jì)，中國每年約發(fā)生70萬肺炎鏈球菌肺炎病例，死亡病例約3萬。中國5歲以下兒童肺炎死亡病例至少一半是由于肺炎鏈球菌感染引起的。流行性感冒病毒（簡稱流感病毒）人群普遍易感，潛伏期長短取決于侵入的病毒量和機(jī)體的免疫狀態(tài)，一般為1~4d。流感的特點(diǎn)是發(fā)病率高、病死率低，死亡通常由并發(fā)細(xì)菌性感染所致。并發(fā)癥多見于嬰幼兒、老人和慢性?。ㄐ难芗膊　⒙詺夤苎缀吞悄虿〉龋┗颊?，且易并發(fā)肺炎鏈球菌共感染。

23 價(jià)肺炎球菌多糖疫苗(PPV23)和流感疫苗適用于2歲以上兒童及老年人自費(fèi)接種，疫苗覆蓋率相對較低。國內(nèi)研究表明，同時(shí)接種肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗，可以有效改善呼吸系統(tǒng)疾病癥狀，然而關(guān)于兩種疫苗聯(lián)合使用的免疫原性和安全性研究仍然較少。本研究擬對3~7歲兒童同時(shí)接種PPV23 和流感病毒裂解疫苗(TIV)的免疫原性和安全性進(jìn)行評估，為制定預(yù)防兒童期肺炎鏈球菌和季節(jié)性流感病毒感染的免疫策略提供參考。

研究設(shè)計(jì)和對象

本研究采用隨機(jī)、單盲、陽性疫苗平行對照設(shè)計(jì)。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) 3~7歲健康兒童；(2)監(jiān)護(hù)人知情同意，簽署知情同意書；(3)無PPV23和當(dāng)年TIV接種史；(4)無接種禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)腋下體溫≥37℃；(2)患有嚴(yán)重疾病，不宜參加本研究；(3)有肺炎球菌多糖疫苗接種史，過去1年內(nèi)有TIV接種史；(4)在過去4周內(nèi)曾接種其他疫苗或免疫球蛋白；(5)疫苗任何成分過敏者。所有研究對象被隨機(jī)分為接種PPV23(PPV23組)、TIV(TIV組)以及同時(shí)接種PPV23和TIV（聯(lián)合組）。共招募受試對象1035名，采用完全隨機(jī)方法，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將受試者分為3組，其中聯(lián)合組兒童360人（左右上臂三角肌外側(cè)分別接種1 劑次PPV23和TIV），PPV23組327人（左上臂三角肌外側(cè)接種1劑次PPV23），TIV組348人（左上臂三角肌外側(cè)接種1劑次TIV)，并均按方案要求完成了疫苗接種和血清標(biāo)本的采集工作。均按照方案要求進(jìn)行了疫苗的全程接種，并按要求進(jìn)行了安全性隨訪。其中血清標(biāo)本經(jīng)ELSIA檢測。所有受試者均同意采集血清標(biāo)本，未失訪。

疫苗

本研究采用的PPV23由成都生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格為每瓶0.5 ml，含純化的23種血清型肺炎球菌莢膜多糖各25μg；采用的TIV由上海生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格為每瓶0.5 ml。

免疫原性和安全性評價(jià)

三組分別在免疫前和免疫后1個(gè)月采血4ml，離心分離血清后，將血清-20℃冷凍保存，進(jìn)行抗體水平檢測。對PPV23接種人群，根據(jù)國內(nèi)肺炎球菌血清型流行病學(xué)結(jié)果，選擇1、2、5、6B、14、19F、23F共7個(gè)血清型，檢測抗體水平。對TIV接種人群，檢測所含3個(gè)型別病毒抗體水平。肺炎多糖疫苗抗體水平檢測采用ELISA方法，流感疫苗抗體水平檢測采用微量血凝抑制試驗(yàn)(HI)方法。

根據(jù)美國食品和藥物管理局疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分類指南，對接種疫苗后的全身和局部不良反應(yīng)進(jìn)行隨訪監(jiān)測，接種完成后7d內(nèi)每日由鄉(xiāng)村醫(yī)生上門隨訪，接種后8~30d每周上門主動(dòng)隨訪，詳細(xì)記錄疫苗接種后28d內(nèi)的不良反應(yīng)和不良事件。后續(xù)主動(dòng)隨訪與被動(dòng)隨訪結(jié)合，每月主動(dòng)隨訪1次，持續(xù)隨訪1年。

本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》和《良好臨床實(shí)踐指南》進(jìn)行。臨床方案和知情同意書經(jīng)江蘇省疾病預(yù)防控制中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

分別計(jì)算PPV23疫苗免疫前和免疫1個(gè)月后的血清抗體幾何平均濃度(GMC，g/ml)。TIV 陽轉(zhuǎn)率定義為GMC免疫前陰性且免疫后1:40或以上增長或免疫后較免疫前呈≥4倍者所占比例。聯(lián)合組肺炎球菌7個(gè)血清型的免疫原性非劣效性評價(jià)界值為0.5，流感病毒3個(gè)血清型的陽轉(zhuǎn)率非劣效率評價(jià)界值為-10%。定量資料的計(jì)算采用t檢驗(yàn)或方差分析，不滿足正態(tài)性的資料采用Wilcox秩和檢驗(yàn)。分類資料采用×2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用R3.5.1軟件進(jìn)行。

研究結(jié)果

1.基線信息：1035名3~7歲健康兒童隨機(jī)分配至如下3組：PPV23組(n=327)、TIV組(n=348)、聯(lián)合組(n=360)。各組之間的基線情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2. PPV23 和TIV 聯(lián)合免疫對 PPV23 的7種血清型免疫原性的影響：PPV23組和聯(lián)合組接種后，7 種肺炎球菌血清型GMC較免疫前均明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而PPV23組和聯(lián)合組接種前GMC 分別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接種后提示聯(lián)合組的各個(gè)血清型均非劣效于肺炎組，說明聯(lián)合免疫PPV23和TIV不影響肺炎球菌多糖疫苗的免疫效果。

3. PPV23和TIV聯(lián)合免疫對TIV 3種血清型別免疫原性的影響：TIV組和聯(lián)合組的流感病毒3 種型別免疫后幾何平均滴度(GMT)較免疫前均有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組3種型別免疫前GMT 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但免疫后聯(lián)合組乙型GMT低于TIV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，其他兩個(gè)型別GMT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照1%~10%的標(biāo)準(zhǔn)，除乙型外，聯(lián)合組甲1、甲3型的陽轉(zhuǎn)率均非劣于TIV組。

4.安全性：1035名兒童接種疫苗后在觀察期內(nèi)共有165人發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.9%。其中一級不良反應(yīng)146人(88.5%)、二級不良反應(yīng)19人(11.5%)，無三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生。一級不良反應(yīng)在不同疫苗接種組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=3.247，P=0.197)。聯(lián)合組的二級不良反應(yīng)高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001）。局部不良反應(yīng)多為疼痛、紅腫等，全身不良反應(yīng)多為體溫異常、惡心、腹瀉等，經(jīng)對癥治療后均痊愈。

結(jié)果討論

學(xué)齡前兒童是季節(jié)性流感病毒和肺炎鏈球菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，并且感染流感病毒后易引發(fā)肺炎鏈球菌感染。接種疫苗是預(yù)防流感和肺炎感染最有效的手段。本研究表明，PPV23、TIV以及兩種疫苗同時(shí)接種1個(gè)月后，肺炎球菌的7種血清型的GMC和流感病毒的3種血清型的GMT水平均明顯上升，提示均有良好的免疫原性，與兩項(xiàng)關(guān)于PPV23 的臨床研究一致。人群對于流感病毒普遍易感，在托幼機(jī)構(gòu)和中小學(xué)?？梢鸨┌l(fā)流行。兒童和青少年流感疫苗接種率較低。2010~2018年浙江寧波適齡兒童1劑次流感疫苗、2劑次流感疫苗接種率分別從2010-2011年度的7.41%、4.54%增長到2017-2018年度的8.06%、5.90%。提高流感疫苗接種率可以有效降低學(xué)齡前兒童流感發(fā)病率。

盡管世界衛(wèi)生組織已建議，所有的易感兒童和老年人都應(yīng)該接種PPV23和TIV，但全球范圍內(nèi)兩種疫苗的接種情況并不理想，而同時(shí)接種則可有效提高接種率。目前我國兒童已達(dá)2.3億，廣泛開展流感疫苗和肺炎球菌疫苗同時(shí)接種，可有效降低流感發(fā)病率、提高兒童生活質(zhì)量、減少兒童因流感所致并發(fā)癥，而且可顯著節(jié)省衛(wèi)生資源和醫(yī)療費(fèi)用。

本研究選定我國本土流行的優(yōu)勢血清型1、2、5、6B、14、19F、23測定肺炎球菌抗體水平，研究結(jié)果表明，兩種疫苗同時(shí)接種對各自免疫原性并無影響。國內(nèi)外一些研究表明，PPV23 和TIV 同時(shí)接種均具有較好的免疫原性和安全性。

另外，我們發(fā)現(xiàn)PPV23組、TIV組和聯(lián)合組在一級、二級不良反應(yīng)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示同時(shí)接種并未對安全性造成影響。經(jīng)過1年隨訪，本研究未出現(xiàn)不良反應(yīng)疊加效應(yīng)或長期影響，所有的不良反應(yīng)均為輕度、中度不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

總之，聯(lián)合免疫PPV23和TIV，與單獨(dú)接種PPV23或TIV相比具有良好的免疫原性和安全性，兩種疫苗可以同時(shí)接種，作為高效預(yù)防易感兒童季節(jié)性流感和肺炎球菌感染的可行免疫策略。

歡迎來到醫(yī)食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽過了，該怎么打疫苗？最全接種指導(dǎo)手冊來了

撰寫| 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice