編者按：新一代共價(jià)藥物正不斷突破局限，向可逆性共價(jià)結(jié)合及靶向半胱氨酸以外氨基酸殘基的方向快速拓展，為攻克“不可成藥”靶點(diǎn)帶來(lái)全新契機(jī)。依托端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，藥明康德致力為全球合作伙伴提供覆蓋共價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)的一體化解決方案。

作為現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要方向，共價(jià)藥物正持續(xù)拓展疾病治療的邊界。截至2024年，已有超過(guò)50款共價(jià)藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，廣泛應(yīng)用于癌癥、病毒感染、遺傳性疾病及心血管疾病等領(lǐng)域。

早在上世紀(jì)，阿司匹林與青霉素的成功就已揭示共價(jià)藥物在臨床應(yīng)用中的巨大潛力。與傳統(tǒng)非共價(jià)抑制劑不同，共價(jià)藥物能夠與靶點(diǎn)形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵，從而實(shí)現(xiàn)持久且強(qiáng)效的抑制作用。這一機(jī)制使其能夠在較低劑量下實(shí)現(xiàn)更高的靶點(diǎn)占有率，展現(xiàn)出廣闊的治療前景。

圖片來(lái)源： 123RF

根據(jù)結(jié)合方式的不同，共價(jià)藥物可分為不可逆與可逆兩類(lèi)：不可逆抑制劑如青霉素，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)靶點(diǎn)的長(zhǎng)期抑制；而可逆共價(jià)藥物如硼替佐米（bortezomib），則在保持療效持續(xù)性的同時(shí)，兼具調(diào)控上的靈活性。

而B(niǎo)TK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）與EGFR抑制劑阿法替尼（afatinib）是首批基于理性設(shè)計(jì)策略開(kāi)發(fā)的共價(jià)抑制劑。它們的成功不僅進(jìn)一步驗(yàn)證了共價(jià)結(jié)合的臨床價(jià)值，也確立了一種關(guān)鍵研發(fā)路徑——在已有可逆性分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，引入可形成共價(jià)鍵的化學(xué)基團(tuán)，從而顯著提升藥物活性與選擇性。

與此同時(shí)，KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib的誕生，標(biāo)志著共價(jià)藥物研發(fā)理念的重要轉(zhuǎn)變。面對(duì)長(zhǎng)期被視為“不可成藥”的KRAS靶點(diǎn)，研究人員突破性地采用直接篩選策略，尋找能與突變體半胱氨酸快速形成共價(jià)鍵的小分子。這一方法不再依賴(lài)修飾現(xiàn)有非共價(jià)分子，而是針對(duì)新靶點(diǎn)突變位點(diǎn)進(jìn)行共價(jià)結(jié)合與優(yōu)化，最終推動(dòng)了首批KRAS靶向療法的問(wèn)世，標(biāo)志著共價(jià)藥物研發(fā)從傳統(tǒng)分子改造邁向靶點(diǎn)創(chuàng)新。

當(dāng)前，新一代共價(jià)藥物在不斷提升選擇性的同時(shí)，其研發(fā)范圍也逐步擴(kuò)展至更多樣化的靶點(diǎn)。傳統(tǒng)上以半胱氨酸為主的共價(jià)策略，正逐步拓展至賴(lài)氨酸、絲氨酸、蘇氨酸及酪氨酸等非半胱氨酸殘基，并通過(guò)引入新型共價(jià)彈頭結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)更高的特異性與更低的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。這一創(chuàng)新路徑不僅有望進(jìn)一步提升藥物的安全性與療效，也為眾多“難以成藥”靶點(diǎn)提供了新的解決思路，有望為更多患者帶來(lái)臨床獲益。

除作為抑制劑外，共價(jià)藥物在新興治療模式中也展現(xiàn)出日益廣泛的應(yīng)用潛力，尤其是在誘導(dǎo)鄰近（induced proximity）領(lǐng)域。例如，通過(guò)開(kāi)發(fā)能夠作用于E3泛素連接酶的共價(jià)招募分子，研究人員有望進(jìn)一步拓展靶向蛋白降解（TPD）的作用范圍。與此同時(shí)，針對(duì)OTUB1的共價(jià)分子的發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)了去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTAC）平臺(tái)的建立，該平臺(tái)可穩(wěn)定囊性纖維化（CF）患者中的突變型CFTR蛋白，為這一嚴(yán)重遺傳疾病提供了全新的治療方向。

可見(jiàn)，共價(jià)分子的應(yīng)用已不再局限于抑制功能，而是逐步延伸至多維度治療策略，為創(chuàng)新藥物研發(fā)開(kāi)辟了更廣闊的發(fā)展空間。

▲藥明康德共價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)能力

為助力全球合作伙伴加速下一代共價(jià)藥物的研發(fā)，從早期發(fā)現(xiàn)到IND申報(bào)，藥明康德建立的一體化發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，并融合了三大互補(bǔ)技術(shù)：共價(jià)DNA編碼化合物庫(kù)（cDEL）、共價(jià)片段藥物發(fā)現(xiàn)（cFBDD）以及共價(jià)高通量篩選（cHTS），為共價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)提供了高效的解決方案。

cDEL作為一項(xiàng)篩選技術(shù)，能夠高效探索龐大的化學(xué)空間，大幅提升發(fā)現(xiàn)多樣化共價(jià)分子及其結(jié)合彈頭的可能性。通過(guò)將DNA標(biāo)簽作為“分子條形碼“，該平臺(tái)可在僅需極少量蛋白和化合物的條件下，實(shí)現(xiàn)快速且具成本效益的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)，在化學(xué)多樣性至關(guān)重要的早期研發(fā)階段尤為突出。

▲藥明康德共價(jià)DEL庫(kù)介紹

憑借靈活的篩選策略，藥明康德的cDEL平臺(tái)擁有可逆與不可逆的共價(jià)結(jié)合物庫(kù)，篩選后通過(guò)測(cè)序解碼、再合成以及嚴(yán)格的DNA連接與非DNA連接檢測(cè)方法進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。為滿(mǎn)足不同合作伙伴的研發(fā)需求，藥明康德提供兩種不可逆共價(jià)藥物篩選模式：DELink Pro——涵蓋16億化合物和184種專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的共價(jià)彈頭，并提供獨(dú)特且可定制的一步式解決方案；以及DELinkLite——包含超過(guò)1400萬(wàn)化合物的精簡(jiǎn)平臺(tái)，可為客戶(hù)提供更便捷的數(shù)據(jù)獲取與利用。

cFBDD平臺(tái)基于一個(gè)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的化合物庫(kù)，包含超過(guò)2600個(gè)結(jié)構(gòu)多樣化的片段，每個(gè)片段均按照“三規(guī)則”設(shè)計(jì)（即藥物片段的分子量應(yīng)不超過(guò)300 Da，cLogP不大于3，且氫鍵供體或受體的數(shù)量不超過(guò)3，以確保其分子保持小巧、具備良好溶解性），以確保理化性質(zhì)與化學(xué)多樣性的優(yōu)化。該平臺(tái)以小而低復(fù)雜度的分子片段為核心，高效探索結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)引入帶有親電基團(tuán)的片段，快速識(shí)別可作為優(yōu)化起點(diǎn)的共價(jià)結(jié)合物。結(jié)合高通量質(zhì)譜以及X射線(xiàn)晶體學(xué)、核磁共振（NMR）等結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法，cFBDD能夠在原子水平提供片段–蛋白相互作用的深度洞察，從而支持理性設(shè)計(jì)與系統(tǒng)優(yōu)化。該片段庫(kù)無(wú)化學(xué)反應(yīng)性與穩(wěn)定性問(wèn)題，且具備良好的可合成性。

▲共價(jià)片段藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)篩選流程

憑借結(jié)構(gòu)精度、快速周期與高效的苗頭至先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)化，cFBDD已成為推動(dòng)新型共價(jià)先導(dǎo)分子的重要工具，尤其適用于挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)或傳統(tǒng)意義上“不可成藥”的靶點(diǎn)。

cHTS平臺(tái)是集合了藥明康德cHTS共價(jià)庫(kù)和多種篩選方法的高通量篩選平臺(tái)。藥明康德的cHTS共價(jià)庫(kù)約有6萬(wàn)9千個(gè)分子，涵蓋50多種不同類(lèi)型的共價(jià)彈頭，反應(yīng)活性范圍多樣。這些化合物能夠作用于九類(lèi)不同的氨基酸殘基，將共價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)的范圍從半胱氨酸擴(kuò)展至絲氨酸、賴(lài)氨酸以及其他殘基專(zhuān)屬的化合物庫(kù)。由于這些替代性殘基在蛋白中更為豐富，并具備環(huán)境特異性的反應(yīng)活性，該化合物庫(kù)不僅能夠拓展?jié)撛诘闹委煱悬c(diǎn)空間，還有望提升藥物選擇性并減少脫靶作用。

▲藥明康德共價(jià)HTS庫(kù)介紹

cHTS平臺(tái)可提供多種篩選方法：作為共價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)中最成熟的方法之一，功能性實(shí)驗(yàn)支持的高通量篩選能夠直接在酶學(xué)或細(xì)胞系統(tǒng)中測(cè)試大量含親電基團(tuán)的分子，快速生成功能性數(shù)據(jù)，以確認(rèn)化合物的真實(shí)抑制活性。同時(shí)，高通量質(zhì)譜篩選可快速直接檢出靶點(diǎn)分子量位移，以確認(rèn)化合物的實(shí)際結(jié)合。這確保了所識(shí)別的苗頭化合物具備下游優(yōu)化和臨床開(kāi)發(fā)的理想特性，為后續(xù)研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

同時(shí)，cHTS平臺(tái)提供多種正交苗頭化合物驗(yàn)證，為從苗頭到先導(dǎo)保駕護(hù)航。整合了高通量化學(xué)的cHTS平臺(tái)同時(shí)提供D2B解決方案。D2B解決方案包括了快速合成和快速檢測(cè)，為苗頭化合物擴(kuò)展提供支持。藥明康德的cHTS共價(jià)平臺(tái)不只是一個(gè)單一的篩選平臺(tái)，同時(shí)可以為苗頭化合物發(fā)現(xiàn)和從苗頭到先導(dǎo)提供全方位支持。

在篩選平臺(tái)之外，藥明康德還建立了一整套早期藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)，涵蓋生物物理學(xué)、生物化學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，為全球合作伙伴共價(jià)藥物的開(kāi)發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的支持。

整體而言，共價(jià)藥物通過(guò)在體內(nèi)與靶點(diǎn)蛋白形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵，能夠高效、持久地發(fā)揮治療作用，正成為攻克“不可成藥”靶點(diǎn)和耐藥性問(wèn)題的重要策略。依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，藥明康德也將繼續(xù)致力于助力全球合作伙伴加速突破性療法的開(kāi)發(fā)，以造福病患。

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