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開啟GLP-1RA心血管保護「新紀(jì)元」！

引言

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是2型糖尿?。═2DM）患者致死和致殘的主要原因之一[1]。在臨床管理中，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）憑借顯著改善T2DM的關(guān)鍵性病理環(huán)節(jié)，并在降糖之外展現(xiàn)出覆蓋心、腎及代謝多維度的綜合獲益而備受矚目。

然而，并非所有GLP-1RA類藥物都具備明確心血管（CV）保護效應(yīng)，不同藥物間的獲益亦存在差異。近期多項研究進一步為鞏固司美格魯肽在心血管保護領(lǐng)域的領(lǐng)先地位提供了依據(jù)，讓我們一起深入解讀！

奠定基石：關(guān)鍵隨機對照試驗一致證實司美格魯肽心血管硬終點獲益

SUSTAIN 6研究[2]主要評估司美格魯肽0.5/1.0mg治療合并ASCVD/高風(fēng)險的T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）結(jié)局（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。結(jié)果顯示：

與安慰劑相比，司美格魯肽顯著降低MACE風(fēng)險達26%[風(fēng)險比（HR）0.74；95%置信區(qū)間（CI）：0.58～0.95；優(yōu)效 P= 0.02]（圖1）。

圖1 SUSTAIN 6：司美格魯肽0.5/1.0mg vs. 安慰劑顯著降低MACE風(fēng)險[2]

SOUL 研究[3]主要評估了司美格魯肽片治療合并 ASCVD 和/或慢性腎臟?。–KD）的 T2DM 患者的 MACE 結(jié)局。結(jié)果顯示：

相較安慰劑組，司美格魯肽片組 MACE 風(fēng)險顯著降低 14%（HR：0.86 [95% CI，0.77～0.96]，P = 0.006）（圖 2）。

圖 2 SOUL：司美格魯肽片 vs. 安慰劑顯著降低 MACE 風(fēng)險[3]

FLOW 研究[4]則聚焦 T2DM 合并 CKD 人群，其確證性次要終點評估了司美格魯肽 1.0 mg 對 MACE 結(jié)局的影響。結(jié)果顯示：

與安慰劑相比，司美格魯肽組 MACE 風(fēng)險顯著降低 18%（HR：0.82 [95% CI，0.68～0.98]，

P

圖 3 FLOW：司美格魯肽 1.0 mg vs. 安慰劑顯著降低 T2DM 合并 CKD 患者 MACE 風(fēng)險[4]

司美格魯肽在CVD事件高危、CKD等T2DM患者群體中展現(xiàn)出穩(wěn)定而廣泛的 MACE獲益，為其確立GLP-1RA領(lǐng)域心血管保護的關(guān)鍵地位提供了多維度循證支撐。

優(yōu)勢盡顯：真實世界數(shù)據(jù)彰顯司美格魯肽優(yōu)異臨床價值

此前，GLP-1RA類藥物度拉糖肽通過REWIND研究[5]證實，與安慰劑相比，度拉糖肽治療ASCVD/高風(fēng)險的T2DM患者MACE風(fēng)險顯著降低12%（HR：0.88 [95% CI，0.79～0.99]，P = 0.026），確立了度拉糖肽的心血管保護作用。然而，GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動劑（如替爾泊肽）的心血管保護作用仍未確定。

SURPASS-CVOT研究[6]主要評估了替爾泊肽 vs. 度拉糖肽在合并ASCVD的 T2DM患者中的MACE結(jié)局。結(jié)果顯示：

盡管替爾泊肽較度拉糖肽在降糖、減重方面頗具優(yōu)勢，但與度拉糖肽組相比，替爾泊肽組MACE風(fēng)險降低僅達到非劣效標(biāo)準(zhǔn)（HR：0.92，[95.3% CI，0.83～1.01]，P = 0.086）（圖4）。

圖4 SURPASS-CVOT：替爾泊肽 vs. 度拉糖肽在T2DM合并ASCVD人群MACE影響一致[6]

GLP-1RA心血管獲益再辨析：司美格魯肽優(yōu)勢何在？

目前僅司美格魯肽、度拉糖肽等部分GLP-1RA被證實存在心血管獲益，但尚缺乏這些獲益藥物之間直接比較的隨機對照試驗，其相對差異證據(jù)仍為空白。值得一提的是，2025年歐洲糖尿病研究協(xié)會年會（EASD）發(fā)布的REACH研究[7]評估了真實世界中司美格魯肽周制劑 vs. 度拉糖肽治療ASCVD合并T2DM患者的 MACE結(jié)局。該研究采用「目標(biāo)試驗?zāi)M」框架，利用美國聯(lián)邦醫(yī)療保險按服務(wù)收費（Medicare FFS）索賠數(shù)據(jù)，通過傾向性評分按1:1比例匹配了新起始司美格魯肽周制劑與度拉糖肽的共58,336例T2DM合并ASCVD患者進行分析。結(jié)果顯示：

與度拉糖肽相比，司美格魯肽顯著降低23%MACE風(fēng)險（P < 0.001），且卒中、2點-MACE、5點-MACE、全因死亡等多種心血管結(jié)局風(fēng)險均顯著更低；

提示司美格魯肽已被證實的心血管獲益具有分子特異性，且此獲益不能類推至整個GLP-1RA類藥物（圖5）。

圖5 真實世界，司美格魯肽 vs. 度拉糖肽在T2DM合并ASCVD人群MACE獲益更優(yōu)[7]

天平已傾斜？真實世界研究揭示司美格魯肽心血管獲益優(yōu)勢！

司美格魯肽與替爾泊肽均展現(xiàn)出良好的代謝獲益，雖然目前仍缺乏二者在 T2DM治療領(lǐng)域心血管獲益「頭對頭」比較證據(jù)，但來自非糖尿病人群的證據(jù)正逐步浮現(xiàn)。2025年歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC）公布了一項在非T2DM的超重/肥胖人群真實世界研究——STEER[8]研究，該研究納入10,625例使用司美格魯肽2.4mg治療的超重/OB合并ASCVD的非T2DM受試者，并通過傾向性評分按 1:1匹配10,625例使用替爾泊肽的患者，結(jié)果顯示：

在超重/肥胖且已確診ASCVD但無糖尿病的患者中，與替爾泊肽相比，司美格魯肽降低MACE風(fēng)險57%*（HR：0.43，[95% CI，0.24～0.78]，P = 0.005）（圖6）。

*患者治療期間未出現(xiàn)超過30天的治療間斷

圖6 真實世界研究，司美格魯肽 vs. 替爾泊肽在超重/肥胖合并ASCVD的非T2DM人群MACE獲益表現(xiàn)[8]

超越表象：司美格魯肽心血管保護作用獨立于減重

從SURPASS-CVOT結(jié)果可見，盡管替爾泊肽在降糖和體重控制方面表現(xiàn)出顯著效果，但其MACE獲益與度拉糖肽相比未顯示出優(yōu)效性。這也提示我們，減重幅度并不能直接等同于結(jié)局改善，GIP受體激動后的心血管效應(yīng)尚有待探索。那么，對于已證實能帶來心血管獲益的司美格魯肽，其保護機制中減重貢獻幾何？

一項SUSTAIN 6 與PIONEER 6（司美格魯肽片的上市前CVOT）的匯總事后分析[9]表明：

自基線至研究結(jié)束，司美格魯肽組平均減重4.0kg，安慰劑組僅平均減重0.5kg；

分析體重變化與發(fā)生MACE的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)體重變化與MACE風(fēng)險無顯著相關(guān)性，且在不同BMI基線分類患者中均無相關(guān)性；

平衡體重變化后，司美格魯肽對MACE的降低作用幾乎不受影響（圖 7）。

圖 7 SUSTAIN 6與 PIONEER 6 研究的匯總事后分析：體重變化與 MACE 風(fēng)險無相關(guān)[9]

FLOW研究的一項事后分析[10]探索了減重對患者心腎結(jié)局的中介作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

第104周時，司美格魯肽組平均減重5.55kg，安慰劑組平均減重1.45kg；

中介分析體重變化對結(jié)局的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)體重變化介導(dǎo)了司美格魯肽對 MACE結(jié)局效應(yīng)約-33.4%（95% CI –273.1～82.0）；

此外，體重變化在腎臟結(jié)局、全因死亡等多個結(jié)局均未發(fā)揮明顯作用（圖8）。

圖 8 FLOW 研究 減重作用的中介分析：司美格魯肽的關(guān)鍵結(jié)局獲益獨立于減重[10]

上述研究提示，司美格魯肽的心血管保護作用獨立于減重，可能是其獨特的分子結(jié)構(gòu)或代謝產(chǎn)物對心血管系統(tǒng)發(fā)揮了直接的作用，具體作用機制有待進一步探索。

結(jié)語

司美格魯肽正在構(gòu)建跨越不同劑型、覆蓋廣泛高危人群且兼具深度與廣度的心血管保護證據(jù)體系。從SUSTAIN 6、SOUL到FLOW等一系列隨機對照試驗，再到REACH、STEER等真實世界研究，司美格魯肽一致性地展現(xiàn)出顯著的心血管硬終點獲益及其臨床優(yōu)勢。尤為重要的是，其心血管保護機制突破了體重管理范疇，多項研究的事后分析及預(yù)設(shè)分析均證實，該獲益具有內(nèi)在獨立性?；趫詫嵉淖C據(jù)體系，我們或可期待司美格魯肽在未來的臨床實踐中扮演更為關(guān)鍵的角色，推動T2DM治療理念從「以血糖為中心」向「心-腎-代謝綜合管理」轉(zhuǎn)變，為改善心血管疾病預(yù)后貢獻關(guān)鍵力量！

參考文獻：

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[6]. Nicholls SJ, et al. Presented at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2025, 16–19 September 2025, Vienna, Austria.

[7]. Xi T, et al. Presented at the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2025, 16–19 September 2025, Vienna, Austria.

[8]. Wilson L, et al. Presented at the European Society of Cardiology (ESC) Congress together with World Congress of Cardiology; Madrid, Spain; August 29-September 1, 2025.

[9]. Zhou J, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Oct;27(10):5706-5715.

[10]. Mann JFE, et al. Impact of semaglutide on kidney, cardiovascular, and mortality outcomes by baseline BMI and weight loss in people with T2D and CKD: Data from the FLOW trial. 85th American Diabetes Association Scientific Session. June 2025. Chicago.

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