DNA 完整性是基因組穩(wěn)定的基石。 DNA 損傷，尤其是雙鏈斷裂（ DSB ），若修復(fù)不當(dāng)，將危及細(xì)胞生存，甚至引發(fā)衰老、癌癥。為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，細(xì)胞演化出 “DNA 損傷響應(yīng) ” （ DDR ）系統(tǒng)，時刻守護(hù)著基因組的穩(wěn)定。然而，腫瘤細(xì)胞常利用其 DDR 系統(tǒng)抵抗放化療 的療效 ，最終導(dǎo)致治療失敗。因此，深入解析 DDR 調(diào)控機(jī)制，對開發(fā)腫瘤增敏策略至關(guān)重要。 DDR 系統(tǒng)精密復(fù)雜，蛋白翻譯后修飾是其激活重要方式之一。 S- 棕櫚?；鳛橐环N翻譯后脂質(zhì)修飾，能精細(xì)調(diào)控蛋白功能。盡管已有零星研究提示棕櫚酰化與 DDR 相關(guān)，但其具體機(jī)制長期不明。

近日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐波團(tuán)隊(duì)在Oncogene雜志發(fā)表了題為ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of KAP1/TRIM28 promotes DNA damage repair的原創(chuàng)性研究論文。該研究篩選了ZHHC家族棕櫚?；D(zhuǎn)移酶在DDR中的作用并解析了ZDHHC20在DNA損傷修復(fù)中的核心作用，為放射增敏及抗腫瘤治療提供了重要的靶點(diǎn)。

該研 究團(tuán)隊(duì) 首先 通過全面篩選，明確 ZDHHC20 在 DSB 修復(fù)中的關(guān)鍵 作用 。 ZDHHC20 基因敲除細(xì)胞和動物模型，在 DNA 損傷后修復(fù)顯著延遲，放射敏感性顯著提高。體內(nèi)模型進(jìn)一步證實(shí)了 ZDHHC20 在調(diào)控腫瘤放療敏感性方面的潛在價值。通過櫚?；合嗌V - 質(zhì)譜法、?；?- 生物素交換法、免疫共沉淀法、位點(diǎn)突變技術(shù)等多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)方法或技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出 ZDHHC20 的關(guān)鍵調(diào)控底物 KAP1 。 ZDHHC20 對 KAP1 的 C232 位點(diǎn)的棕櫚?；稍鰪?qiáng)磷酸化的 KAP1 與染色質(zhì)的結(jié)合，進(jìn)而有效促進(jìn) 53BP1 和 BRCA1 等關(guān)鍵 DDR 蛋白的招募，協(xié)同加速 DNA 損傷修復(fù)。更重要的是，研究揭示了 ATM 蛋白 激酶作為上游調(diào)控者。 DNA 損傷發(fā)生時， ATM 可促進(jìn) ZDHHC20 的 絲氨酸 S339 位點(diǎn)磷酸化，從而精確啟動 KAP1 的棕櫚?；?，控制 DNA 修復(fù)進(jìn)程。

總而言之，本研究全面解析了 ATM-ZDHHC20-KAP1 軸在 DNA 損傷響應(yīng)中的全新調(diào)控回路。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對 DDR 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的理解，更提出了通過調(diào)控 ZDHHC20 介導(dǎo)的 KAP1 棕櫚酰化，來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放化療敏感性的潛在臨床策略。此項(xiàng)研究為開發(fā)新的腫瘤協(xié)同治療方法，提供了重要的分子靶點(diǎn)和科學(xué)依據(jù)。

撰稿：劉壯、王晗

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03604-9

制版人：十一

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