編者按：寡核苷酸藥物已成為全球新藥研發(fā)的核心領(lǐng)域之一，近年來發(fā)展迅猛，在罕見病等多個領(lǐng)域得到快速應(yīng)用。當(dāng)前，全球超300款寡核苷酸療法管線已進(jìn)入臨床開發(fā)階段，有望在未來造福更多病患。為助力全球合作伙伴更高效地推動寡核苷酸藥物從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，藥明康德旗下WuXi TIDES平臺圍繞寡核苷酸、多肽及其相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物建立了一體化解決方案，覆蓋定制合成、共價偶聯(lián)、工藝開發(fā)和CMC等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，賦能創(chuàng)新項目加速進(jìn)入臨床階段。

寡核苷酸療法持續(xù)在罕見病領(lǐng)域突破

寡核苷酸療法正逐步成為罕見病治療領(lǐng)域的重要突破方向。2025年第三季度，寡核苷酸療法也持續(xù)迎來多項進(jìn)展。

8月，美國FDA批準(zhǔn)反義寡核苷酸配體偶聯(lián)藥物Dawnzera（donidalorsen），用于預(yù)防12歲及以上成人和兒童患者的遺傳性血管性水腫（HAE）發(fā)作。據(jù)相關(guān)新聞稿，Dawnzera是FDA批準(zhǔn)的首個用于HAE的RNA靶向藥物。

9月，歐盟批準(zhǔn)反義寡核苷酸（ASO）療法Tryngolza（olezarsen）作為飲食控制的輔助療法，用于治療經(jīng)遺傳學(xué)確認(rèn)的家族性乳糜微粒血癥（FCS）成人患者。同期，該療法用于治療重度高甘油三酯血癥（sHTG）的3期試驗(yàn)也迎來積極結(jié)果：每月一次的olezarsen使患者空腹甘油三酯較安慰劑平均下降72%，急性胰腺炎事件減少85%。這些進(jìn)展表明，寡核苷酸療法在罕見病治療中的成功，為其向更廣泛疾病領(lǐng)域的拓展奠定了基礎(chǔ)。

此外，補(bǔ)體C5靶向siRNA療法cemdisiran，在用以治療成人全身性重癥肌無力（gMG）的NIMBLE臨床3期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，每三個月皮下注射一次cemdisiran單藥可平均抑制74%的補(bǔ)體活性，而與C5抗體pozelimab聯(lián)用后，補(bǔ)體抑制率提升至近99%。同期，ASO療法zilganersen也在亞歷山大病（AxD）的關(guān)鍵試驗(yàn)中顯著改善患者步行能力，成為首款在該疾病中顯示出潛在疾病修飾作用的在研療法。上述兩款療法預(yù)計將于2026年第一季度提交監(jiān)管申請。

另一方面，用于治療Dravet綜合征的在研ASO療法zorevunersen在為期三年的擴(kuò)展研究中表現(xiàn)出持續(xù)的抗癲癇發(fā)作效果，并伴隨認(rèn)知與行為指標(biāo)的持續(xù)改善，該療法已在今年8月完成3期試驗(yàn)的首位患者給藥。

在2025年三季度，F(xiàn)DA還向多款寡核苷酸療法授予突破性療法認(rèn)定，適應(yīng)癥涵蓋多種罕見疾病。其中包括適用于外顯子44和51跳躍的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的抗體-寡核苷酸偶聯(lián)療法del-zota與DYNE-251，以及用于天使綜合征的ASO療法apazunersen與ION582。

向更廣泛適應(yīng)癥推進(jìn)

寡核苷酸療法的應(yīng)用領(lǐng)域正從罕見病向常見疾病拓展。7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華（Novartis）的siRNA療法Leqvio（inclisiran）擴(kuò)展適應(yīng)癥，作為單藥與飲食控制和運(yùn)動聯(lián)合使用，以降低成人高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。該藥物每年僅需給藥兩次。此次標(biāo)簽更新是FDA基于該P(yáng)CSK9靶向療法降低LDL-C的積極數(shù)據(jù)主動發(fā)起。

在代謝性疾病領(lǐng)域，用于治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的ASO療法ION224也在三季度獲得積極的2期結(jié)果：最高劑量組中有近60%的患者實(shí)現(xiàn)MASH疾病活動度改善，安慰劑組僅為19%。

同期，兩款分別針對肥胖與阿爾茨海默病的siRNA療法RN3161與ARO-MAPT于9月在澳大利亞和新西蘭提交臨床試驗(yàn)申請，標(biāo)志著寡核苷酸療法正向更廣泛疾病領(lǐng)域推進(jìn)。

在癌癥領(lǐng)域也有多項進(jìn)展。PD-1靶向siRNA療法PH-762在皮膚癌1b期試驗(yàn)中，13例皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cSCC）患者中有6人在接受治療后達(dá)到病理學(xué)完全緩解或接近完全緩解。另外，DNA癌癥疫苗SCIB1與其改良版iSCIB1+在晚期不可切除黑色素瘤患者中展現(xiàn)亮眼療效。臨床2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)兩者與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時，疾病控制率（DCR）高達(dá)88.0%。

9月，兩款分別針對肥胖與阿爾茨海默病的siRNA療法RN3161與ARO-MAPT，也分別在澳洲與新西蘭遞交臨床試驗(yàn)申請，意味著著寡核苷酸療法正向更廣泛適應(yīng)癥領(lǐng)域推進(jìn)。

高額合作加碼，彰顯產(chǎn)業(yè)信心

三季度以來，寡核苷酸領(lǐng)域的商業(yè)研發(fā)合作也有諸多進(jìn)展，多家企業(yè)通過高額合作加碼siRNA領(lǐng)域布局。

9月，諾華接連達(dá)成兩項大額siRNA療法授權(quán)合作：其一，與Arrowhead Pharmaceuticals就后者開發(fā)的α-突觸核蛋白靶向siRNA療法ARO-SNCA達(dá)成總額高達(dá)20億美元的合作。該療法處于臨床前階段，擬開發(fā)治療包括帕金森病在內(nèi)的突觸核蛋白病。其二，與Argo Biopharma就多項心血管siRNA管線達(dá)成合作，合作總額最高可達(dá)52億美元，進(jìn)一步夯實(shí)其在心血管代謝管線。

同時，Arrowhead Pharmaceuticals控股子公司維亞臻（Visirna Therapeutics）與賽諾菲達(dá)成最高2.65億美元的合作：賽諾菲將獲得siRNA療法plozasiran（VSA001）在大中華區(qū)的開發(fā)與商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利。該療法通過抑制載脂蛋白C-III（APOC3）的產(chǎn)生，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征及重度高甘油三酯血癥。

此外，專注于開發(fā)RNA療法的Arnatar Therapeutics宣布已于2024年完成5200萬美元A輪融資。該公司專有的DARGER平臺將siRNA沉默技術(shù)與基于ASO的基因上調(diào)技術(shù)相結(jié)合，開發(fā)具雙重作用機(jī)制的RNA療法，針對心臟代謝、肝、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病。

總而言之，2025年第三季度，寡核苷酸療法在多個疾病領(lǐng)域持續(xù)取得突破，展現(xiàn)出從罕見病向更廣泛疾病領(lǐng)域拓展的明確趨勢。同時，產(chǎn)業(yè)涌現(xiàn)出的高額融資、合作等趨勢，顯示產(chǎn)業(yè)對這一領(lǐng)域的信心。

作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的新分子業(yè)務(wù)平臺——WuXi TIDES平臺，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，更好地造福全球病患。以下案例將展示W(wǎng)uXi TIDES的一體化平臺如何加速合作伙伴ASO藥物的開發(fā)進(jìn)程。

2023年，一家生物技術(shù)公司與WuXi TIDES合作進(jìn)行ASO藥物的早期篩選研究，WuXi TIDES的藥物化學(xué)團(tuán)隊為其提供了超過400種攜帶骨架化學(xué)修飾的ASO化合物，以協(xié)助確定最具前景的分子。然而，早期研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新骨架修飾導(dǎo)致候選化合物中出現(xiàn)新的雜質(zhì)。在最初的合成過程中，這些雜質(zhì)占比高達(dá)25%，不僅降低了產(chǎn)率和純化效率，還可能帶來潛在毒性，給后續(xù)臨床開發(fā)帶來挑戰(zhàn)。

面對這一難題，WuXi TIDES藥物化學(xué)團(tuán)隊和工藝研發(fā)團(tuán)隊密切配合，從兩個方向入手解決問題。一方面，藥物化學(xué)團(tuán)隊與合作伙伴共同探索雜質(zhì)產(chǎn)生的潛在原因，設(shè)計出定制化的amidite和分子砌塊，規(guī)避雜質(zhì)產(chǎn)生的關(guān)鍵合成機(jī)制，并快速生產(chǎn)這些新分子砌塊，協(xié)助工藝研發(fā)團(tuán)隊加速驗(yàn)證工藝設(shè)計策略，以有效地控制雜質(zhì)。此外，工藝研發(fā)團(tuán)隊通過優(yōu)化工藝參數(shù)，系統(tǒng)性地降低了雜質(zhì)的產(chǎn)生。最終，經(jīng)過持續(xù)工藝優(yōu)化，雜質(zhì)占比成功從25%降低至5%，同時最終收率也從最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。

在該項目中，WuXi TIDES各團(tuán)隊高效協(xié)作，不僅在12個月內(nèi)完成了先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、工藝開發(fā)及GMP生產(chǎn)，更幫助合作伙伴基于數(shù)據(jù)進(jìn)行快速決策，選出綜合效力、穩(wěn)定性和開發(fā)潛力俱佳的ASO候選化合物，為后續(xù)臨床研究奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。隨著越來越多的ASO以及其他寡核苷酸藥物進(jìn)入臨床開發(fā)，這種產(chǎn)業(yè)協(xié)同模式將成為加快研發(fā)步伐的重要推動力。

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