【寫在前面】：本期推薦的是由上海市第七人民醫(yī)院急診科-上海中醫(yī)藥大學(xué)第七人民院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院、上海癌癥研究所-上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)抑制臨床前小鼠模型中異常鐵積聚減輕膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Buyang huanwu decoction (BYHWD) attenuates sepsis-induced myocardial injury by suppressing aberrant iron accumulation in preclinical mouse models

背景

膿毒癥引起的心肌損傷（SIMI），特別是心肌纖維化，在膿毒癥患者中經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)，并被視為與膿毒癥相關(guān)死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素。

目的

我們?cè)噲D研究中藥方劑補(bǔ)陽(yáng)還五湯是否可以緩解早發(fā)性SIMI并提高膿毒癥小鼠的存活率。

方法

利用脂多糖（LPS）和盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）誘導(dǎo)的SIMI臨床前模型來(lái)評(píng)估補(bǔ)陽(yáng)還五湯在低（1mg/kg）、中（5mg/kg）和高（15mg/kg）劑量下的治療效果。

結(jié)果

補(bǔ)陽(yáng)還五湯以劑量依賴的方式減弱SIMI并提高敗血癥小鼠的存活率。從機(jī)制上講，膿毒癥誘導(dǎo)的鐵積聚有助于早期發(fā)病的SIMI。心臟組織中的異常鐵超載是由血紅素加氧酶-1（Homx1）升高引起的，它催化血紅素降解并產(chǎn)生膽綠素、一氧化碳（CO）和不穩(wěn)定鐵，從而導(dǎo)致鐵積累。經(jīng)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療的膿毒癥小鼠心臟Homx1表達(dá)降低。質(zhì)譜分析揭示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的有效化合物是羥基紅花黃色素A（HSYA），通過(guò)阻斷Hmox1介導(dǎo)的膿毒癥小鼠鐵超載來(lái)緩解SIMI。

結(jié)論

我們的研究表明，在臨床前模型中，補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)HSYA抑制Hmox1介導(dǎo)的鐵代謝失調(diào)，具有抗纖維化作用。

圖文摘要

【前言】

膿毒癥是由感染、創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)等損傷引起的全身炎癥反應(yīng)并發(fā)癥。眾所周知，敗血癥會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙，死亡率很高，并威脅患者的生命。作為敗血癥最易受傷害的靶器官，早發(fā)性心臟功能障礙，特別是敗血癥誘導(dǎo)的心肌損傷（SIMI），被認(rèn)為是敗血癥相關(guān)死亡的關(guān)鍵因素。臨床研究表明，與無(wú)SIMI的患者相比，SIMI患者的死亡率顯著升高。為了深入了解SIMI的病理生理學(xué)，研究人員利用了多種臨床前動(dòng)物模型，如脂多糖（LPS）和盲腸結(jié)扎穿孔（CLP）誘導(dǎo)的敗血癥小鼠，來(lái)破譯SIMI的分子機(jī)制。最近，這一領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。例如，多個(gè)研究小組報(bào)告稱，炎性細(xì)胞因子和趨化因子和活性氧的產(chǎn)生增加，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和線粒體功能障礙是驅(qū)動(dòng)SIMI的關(guān)鍵機(jī)制。盡管取得了這些鼓舞人心的進(jìn)展，但我們需要面對(duì)這樣一個(gè)現(xiàn)實(shí)，即SIMI機(jī)制的基本發(fā)現(xiàn)非常有限，并已成功轉(zhuǎn)化為臨床干預(yù)措施。因此，我們需要進(jìn)一步探索未知的細(xì)胞和分子機(jī)制，詢問(wèn)新的藥物靶點(diǎn)，篩選新藥，以填補(bǔ)從實(shí)驗(yàn)室到床邊的長(zhǎng)期空白。

中醫(yī)藥（TCM）已被廣泛用于治療歷史悠久的膿毒癥患者。隨著超高效液相色譜（UHPLC）和質(zhì)譜（MS）技術(shù)的進(jìn)步，許多具有治療作用的中藥化學(xué)成分已被鑒定出來(lái)。重要的是，闡明了支撐生物活性化合物治療作用的各種細(xì)胞和分子機(jī)制。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是一種經(jīng)典的中藥方劑，含有黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍等七種藥材，干重120:6:4.5:3:3:3:3。補(bǔ)陽(yáng)還五湯之前已用于多種疾病的臨床治療，如中風(fēng)、神經(jīng)元損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病和腦血管疾病。從機(jī)制上講，補(bǔ)陽(yáng)還五湯以依賴于上下文的方式調(diào)節(jié)各種信號(hào)通路。我們之前的一項(xiàng)研究表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)抑制發(fā)炎的心肌微環(huán)境和使巨噬細(xì)胞偏向M2偏極化來(lái)緩解SIMI。然而，補(bǔ)陽(yáng)還五湯是否以及如何改善早發(fā)性心肌纖維化病變?nèi)杂写剿鳌?/p>

在這里，我們使用LPS和CLP臨床前動(dòng)物模型，結(jié)合多種組織病理學(xué)和生化測(cè)定，以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)抑制血紅素加氧酶-1（Homx1）誘導(dǎo)的鐵積累，對(duì)膿毒癥小鼠的抗心肌纖維化具有治療作用。

【結(jié)果部分】

1.基于四種標(biāo)準(zhǔn)顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯活性成分的UHPLC色譜圖。

2.補(bǔ)陽(yáng)還五湯減弱SIMI并提高LPS和CLP模型中膿毒癥小鼠的存活率。

3.BYHWD抑制LPS誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠心肌纖維化。

4.補(bǔ)陽(yáng)還五湯抑制CLP誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠心肌纖維化。

5.鐵沉積導(dǎo)致膿毒癥小鼠心肌纖維化。

6.補(bǔ)陽(yáng)還五湯抑制膿毒癥小鼠心肌組織鐵積聚。

7.Hmox1是膿毒癥小鼠心臟組織中上調(diào)的唯一與鐵死亡和鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因。

8.體內(nèi)數(shù)據(jù)驗(yàn)證了感染小鼠心臟組織中Homx1的上調(diào)。

9.在膿毒癥小鼠中，Hmox1的藥理學(xué)或遺傳學(xué)抑制可減輕鐵的積累和心肌纖維化。

10.羥基紅花黃色素A（HSYA）是BYHWD中有效成分，可顯著降低膿毒癥小鼠的Simi值。

11.CETSA實(shí)驗(yàn)表明，HYSA與Hmox1之間存在物理相互作用。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，本研究系統(tǒng)闡明并驗(yàn)證了SBP降低心肌梗死/再梗后心臟纖維化的機(jī)制。通過(guò)整合生物學(xué)功能實(shí)驗(yàn)、單細(xì)胞組學(xué)分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)及分子動(dòng)力學(xué)模擬，我們證實(shí)SBP可抑制成纖維細(xì)胞中的STAT3磷酸化，從而減少其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（圖10)。鑒于SBP與現(xiàn)有臨床治療心肌纖維化藥物（如腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑RAAS抑制劑）存在顯著藥理機(jī)制差異，且具有良好的安全性特征，我們認(rèn)為SBP有望成為標(biāo)準(zhǔn)心梗后治療方案的輔助用藥。當(dāng)與RAAS抑制劑聯(lián)用時(shí)，該策略可能通過(guò)協(xié)同抗纖維化效應(yīng)，在心梗后心臟纖維化管理中發(fā)揮增強(qiáng)療效的作用。

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