統(tǒng)計顯示：FGFR1基因擴增見于約20%的肺鱗癌；乳腺癌中FGFR1/2擴增占7–23%；尿路上皮癌中FGFR3突變占10–60%、融合占約6%；肝內膽管癌約10–20%存在FGFR2融合；子宮內膜癌12%存在FGFR2突變。如此具有市場前景的靶點，自然在研產品眾多，且多布局FGFR2靶向治療產品。但角膜上皮變薄、油脂腺萎縮，FGFR抑制劑在精準打擊癌細胞的同時，正因難以避免的眼科毒性在臨床開發(fā)中頻頻受挫。

本文聚焦FGFR靶點各種藥物形式在胃癌、膽管癌、尿路上皮癌、肺癌等領域的最新進展。

本期內容

01

安進/再鼎丨FGFR單抗丨胃癌

02

FGFR靶向治療的癌種拓展

03

新一代FGFR2b ADC與生物藥研發(fā)

04

總結與展望

【01 安進/再鼎丨FGFR單抗丨胃癌】

FGFR2b在晚期胃癌或胃食管結合部癌（G/GEJ）中的過表達率約為38%，其中約16%患者腫瘤細胞≥10%呈現2+/3+陽性。值得注意的是，Fortitude?101和早期階段試驗均觀察到貝馬利珠單抗組中眼部不良事件（如角膜炎、干眼等）頻發(fā)，與其強效阻斷FGF10配體有關。未來全試驗數據發(fā)布后，將更清晰評估其風險/獲益比，但這一積極結果已經為FGFR2b靶點在胃癌領域奠定了臨床地位。

FGFR靶點及bemarituzumab作用機制

截止到目前為止，僅貝瑪妥珠單抗進入針對FGFR2b過表達胃癌一線治療III期研究階段，包括聯合化療與聯合免疫治療和化療兩項，

以研究其與化療（FORTITUDE-101）以及與nivolumab和化療聯合使用（FORTITUDE-102）的療效。但不幸的是，這兩項研究都迎來了失利打擊。

2025年ESMO會議上，安進和再鼎醫(yī)藥公布的FGFR2b單抗bemarituzumab最新數據引發(fā)行業(yè)關注。其FORTITUDE-101三期研究最終分析顯示，中位總生存期差異未達到統(tǒng)計學顯著性（14.5個月 vs 13.2個月）。

而更令人失望的是，安進在三季度財報中宣布，bemarituzumab聯合PD-1抗體一線治療胃癌的三期臨床FORTITUDE-102因療效不足已經終止。再鼎公司也發(fā)布了相關公告。

與此同時，這個靶點固有的眼毒性問題也愈發(fā)凸顯。在同類藥物的臨床試驗中，眼部不良事件發(fā)生率高企，成為制約FGFR靶向療法發(fā)展的共同挑戰(zhàn)。當下在研的 FGFR ADC 眾多產品，能避免毒性嗎？

眼毒性成為FGFR靶向藥物的“阿喀琉斯之踵”

眼部毒性已成為FGFR靶向藥物共同面臨的難題。研究表明，FGFR2b在正常角膜上皮、結膜及瞼板腺中高水平表達，是維持角膜與淚膜健康的關鍵受體。

當藥物阻斷FGFR2b信號通路后，會導致角膜上皮變薄、油脂腺萎縮，進而引發(fā)干眼、角膜糜爛等一系列問題?；颊叱Ｃ枋霭Y狀為“像進了沙子”或“干得睜不開眼”，嚴重者甚至出現夜間看燈光有光暈、白天畏光無法出門的情況。

在bemarituzumab的二期FIGHT試驗中，角膜事件在實驗組發(fā)生率達67.1%，而對照組僅為10.4%。導致停藥的眼毒性事件發(fā)生率高達31%，中位給藥時間約為6個月。

眼毒性的嚴重程度與藥物暴露時間正相關。在bemarituzumab的三期研究中，由于改變了眼毒性的管理策略，允許患者先停藥后改為Q4W給藥，而非立即永久停藥，導致眼毒性的發(fā)生頻率和嚴重程度進一步增加。

02 FGFR靶向治療的癌種拓展

雖然胃癌治療的最新進展吸引關注，但FGFR基因改變在多種實體瘤中均有分布。約7%的未分選腫瘤攜帶FGFR改變。本章節(jié)就各個瘤種的FGFR藥物最新進展進行匯總。

膽管癌：FGFR2融合引領靶向時代

FGFR2融合是肝內膽管癌（iCCA）最常見的驅動突變之一（約10–20%）。

全球范圍內，膽管癌靶向治療因FGFR2而開啟新篇章：2020年4月，Incyte的FGFR1–3抑制劑佩米替尼（商品名Pemazyre）成為全球首個獲批治療攜帶FGFR2融合晚期膽管癌的靶向藥；緊隨其后，futibatinib也于2022年10月獲FDA加速批準，用于既往治療過、攜帶FGFR2重排（含融合）的轉移性膽管癌患者。

佩米替尼在中國同樣進展迅速：2018年，信達生物與Incyte達成合作，獲得其在中國的開發(fā)和商業(yè)化權利；2022年3月，中國NMPA批準佩米替尼（達伯坦?）用于經治、檢測到FGFR2融合或重排的晚期膽管癌患者。

此外，infigratinib曾于2021年獲FDA加速批準用于膽管癌，但因后續(xù)III期試驗招募等問題，2024年主動撤銷了適應癥。但毋庸置疑的是，FGFR靶向藥物深刻改變了膽管癌的治療格局，進入到精準治療時代。

尿路上皮癌：泛FGFR抑制劑進程

尿路上皮癌（尤其膀胱癌）中FGFR3突變比例很高，已經成為重要靶點。首款上市的FGFR抑制劑厄達替尼（Balversa）即獲FDA批準用于攜帶FGFR3/2突變的復發(fā)轉移性膀胱癌。該藥在美國上市后表現出顯著的總緩解率提升，也因此被稱為膀胱癌首個靶向療法。

目前國內相關進展也在加速推進：2023年底，國家藥監(jiān)局受理了強生公司提交的厄達替尼上市申請，用于治療晚期尿路上皮癌（FGFR3/2突變），業(yè)內普遍預計獲批將為國內癌癥患者帶來新希望。

其他腫瘤類型中的FGFR靶向策略

除上述兩種主打適應癥外，FGFR靶點在多種腫瘤中均有探索潛力。例如，約20%的肺鱗癌患者存在FGFR1擴增，已有研究表明FGFR抑制劑可使這部分患者的腫瘤顯著縮??；部分子宮內膜癌患者攜帶FGFR2突變，也被認為是未來可嘗試的靶點。

此外，成纖維細胞生長因子19（FGF19）–FGFR4通路在部分肝細胞癌中異常激活，新一代FGFR4抑制劑（如BLU-554等）正在全球臨床評估。

雖然目前尚無其他腫瘤類型的FGFR靶向療法獲得臨床批準，但隨著對FGFR生物學理解加深，預計未來將有更多II/III期臨床研究結果公布。

03 新一代FGFR2b ADC與生物藥研發(fā)

隨著貝馬利珠單抗在胃癌中的進展，業(yè)界對FGFR2b靶向療法的興趣進一步升溫，ADC已成為熱門方向。國內外多家公司加緊布局下一代FGFR2b ADC，以期兼顧療效和安全性：

如百濟神州研發(fā)的BG-C137為一款FGFR2b ADC，payload為TOPOI抑制劑，DAR值為8，采用穩(wěn)定連接子，有望避免角膜毒性，已經推進到臨床I期階段。

2025年6月25日，中美華東在研的FGFR2b ADC HDM2020獲批開展晚期實體瘤適應癥的臨床研究。

此外，還有一些早期在研FGFR ADC產品，不再一一贅述。這些新藥在設計上往往優(yōu)化了抗體表位和鏈接子，以降低阻斷FGF10所致的眼部毒性，并借助先進載藥平臺擴大治療窗口。期望能夠在臨床試驗中得到驗證。

04 總結與展望

FGFR靶點治療正從胃癌治療走向更廣闊的領域。與此同時，FGFR2b方向的ADC和新一代抑制劑有望突破眼部毒性瓶頸，賦能胃癌以外的多種實體瘤患者。對于醫(yī)藥從業(yè)者而言，緊跟FGFR靶點的藥物研發(fā)動態(tài)、理解各種FGFR變異的生物學意義，已成為當前精準腫瘤治療領域的一大重點。

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