近期，湖北大學生命科學學院、省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室、藥物高通量篩選技術國家地方聯(lián)合工程研究中心魏子貢教授團隊在人工智能藥物設計方面取得系列進展。

隨著計算能力和算法的不斷進步，人工智能已在藥物設計展現(xiàn)出巨大的潛力。傳統(tǒng)藥物設計方法通常依賴高通量篩選，存在周期長（10-15年）、成本高（平均26億美元/藥物）等特點，而利用人工智能通過深度學習、強化學習等模型，在實現(xiàn)快速篩選的同時，還可以生成多目標的全新分子并預測其靶點-配體結合模式，從而縮短研發(fā)周期、降低成本。該團隊通過循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡以及強化學習等發(fā)現(xiàn)了人畜共患病病原微生物偽狂犬病毒，猴痘病毒等的高活性先導化合物，篩選得到的化合物c14抗PRV活性達到14 pM，A68對猴痘病毒主蛋白酶抑制活性達到9 μM，為小分子獸藥研發(fā)奠定了基礎。

圖1利用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡與強化學習生成偽狂犬DNA聚合酶抑制分子過程示意圖

Wei L, Hu Y, Bai L, Xiao C, Liu Z, You Y, Wang K, Huang Y, Zhu J, Weng J, Zhou W, Li H, Zhao H, Wu Z, Mei M, Wei Z. Design of the Inhibitors for Pseudorabies Virus Replication by Reinforcement Learning from HSV-1 DNA Polymerase Inhibitors. ACS Omega. 2025 Jan 23;10(4):3389-3397. doi: 10.1021/acsomega.4c06508.

Wei L, Wu Y, Li S, Weng J, Geng M, Mei M, Wei Z. In vitro enzyme characterization and several inhibitors for monkeypox virus core protease I7L. FEMS Microbiol Lett. 2025 Jan 10;372:fnaf008. doi: 10.1093/femsle/fnaf008.

迷你粘體（mini-binder）是介于抗體和小分子藥物之間的一種全新藥物類型，兼具抗體和小分子的優(yōu)點而成為近年來新藥研發(fā)的熱點。團隊前期通過基于ProteinMPNN等人工智能模型成功設計靶向IL-2、TNFR1受體等靶點的mini-binder（Int. J. Biol. Macromol., 2024, 276,133834；Int. J. Biol. Macromol., 2025, 293,139403）。近日，團隊再次在《International journal of biological macromolecules》雜志發(fā)表題為“Mini-binders targeting Streptococcus equi ssp. zooepidemicus M-like protein inhibit the bacterial adhesion and exert protective effects in vivo”的研究論文，報道了利用RFdiffusion從頭設計的mini-binder，能夠以高親和力結合SzM的纖維蛋白原黏附區(qū)，顯著抑制SEZ對宿主細胞的黏附，并對SEZ感染小鼠模型提供高效的保護作用。

（Ming K, Liu Z, Chen X, Chen M, Yang Y, Gan T, Wang L, Wang K, Xing B, Weng J, Wei L, Wang Z, Wei Z. Mini-binders targeting Streptococcus equi ssp. zooepidemicus M-like protein inhibit the bacterial adhesion and exert protective effects in vivo. Int J Biol Macromol. 2025 304: 140803）

馬鏈球菌獸疫亞種（Streptococcus equi subsp. zooepidemicus, SEZ）是豬鏈球菌病的一種重要病原，引起豬的肺炎、敗血癥、關節(jié)炎，甚至突然死亡，造成巨大的經(jīng)濟損失。SzM是SEZ表面的一種重要的黏附因子，通過粘附纖維蛋白原介導細菌對宿主細胞的黏附。

去噪擴散概率模型（DDPM）是一類強大的機器學習模型，可以通過文字提示來生成逼真的圖像。DDPM具有高度多樣化的輸出，可以對蛋白質(zhì)三維結構進行建模。同時，在迭代生成過程的每個步驟中可以對DDPM進行指導以實現(xiàn)特定的設計目標。但是去噪網(wǎng)絡生成真實蛋白質(zhì)骨架的能力有限，可以利用結構預測方法AF2或RosettaFold中包含的對蛋白質(zhì)結構的理解，來開發(fā)蛋白質(zhì)設計的擴散模型。RFdiffusion是基于RosettaFold的擴散模型，利用該模型可以實現(xiàn)針對任意蛋白質(zhì)靶點設計具有高親和力的氨基酸數(shù)量不等的結合蛋白。

圖2利用擴散模型（RFdiffusion）從頭設計蛋白質(zhì)的原理及流程示意圖

研究團隊以SzM的N端可變區(qū)的纖維蛋白黏附區(qū)為靶點，通過疏水性分析確定結合界面，利用RFdiffusion設計了一系列候選mini-binder。經(jīng)過pTM、ipTM、自由能、packstats等多項指標的嚴格篩選，最終確定并合成了4個mini-binder進行實驗驗證。通過生物層干涉技術（BLI）篩選，獲得2個與靶蛋白具有微摩爾級親和力的binder（binder 3和binder 4）。圓二色譜分析顯示，這兩個binder在95℃高溫下仍能保持結構穩(wěn)定，表現(xiàn)出優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。體外實驗證實，這兩個蛋白能顯著抑制SEZ對纖維蛋白原和HEp-2細胞的黏附。動物實驗進一步證明，binder 3將SEZ感染小鼠模型的存活率提升至80%，展現(xiàn)出顯著的抗菌效果。

圖3靶向SzM的mini-binder設計及評價

湖北大學生命科學學院魏子貢教授為本文通訊作者，青年教師明珂、研究生劉張、陳秀娟、陳美廷為共同第一作者。該研究成果不僅為SEZ感染的防治提供了新的解決方案，也為人工智能在藥物設計領域的應用開辟了新的方向。

魏子貢教授團隊長期從事人工智能藥物設計。團隊圍繞嚴重危害規(guī)?；】叼B(yǎng)殖過程中的感染相關病原微生物，基于特定靶點，利用深度學習、強化學習等手段進行大分子藥物如疫苗、納米抗體、mini-binder，以及小分子藥物如中藥單體、化學小分子藥物的高通量篩選與計算設計，目前已取得系列創(chuàng)新性研究進展。

團隊長期招收具有藥學、計算機、生化與分子生物學、微生物學等學科背景的研究生，歡迎各位同學報考。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1021/acsomega.4c06508

https://doi.org/10.1093/femsle/fnaf008

https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.140803

識別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。