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前沿研究破局前列腺癌骨轉(zhuǎn)移難題，點(diǎn)亮精準(zhǔn)診療新前景。

前列腺癌作為全球男性中發(fā)病率居首位且死亡率高居第二的惡性腫瘤，其晚期階段常伴隨骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，多數(shù)患者在疾病進(jìn)展過程中會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并伴隨嚴(yán)重的骨相關(guān)事件（SREs），如劇烈骨痛、病理性骨折等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與生存期。目前針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段主要局限于緩解臨床癥狀，尚無法實(shí)現(xiàn)根治。因此，探索其發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制并開發(fā)新型診療策略顯得尤為重要。

一篇發(fā)表于

Oncology Reports

研究結(jié)果

在蛋白編碼基因方面，研究顯示多種基因通過不同信號通路直接或間接地促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與發(fā)展。例如，TSPAN18通過競爭性抑制TRIM32介導(dǎo)的STIM1泛素化降解，增強(qiáng)STIM1蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而以STIM1依賴性方式促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，最終增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力及骨轉(zhuǎn)移潛力。IFITM3則通過結(jié)合Smad4激活TGF-β-Smads信號通路，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲及向骨骼的定向遷移；其敲除能夠通過逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并降低諸如成纖維細(xì)胞生長因子等轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的表達(dá)來抑制細(xì)胞行為。同時(shí)，微陣列分析提示IFITM3敲除還能改變與TGF-β-Smads信號相關(guān)的MAPK通路。FN14作為TNF受體家族成員，通過IκBα依賴性NF-κB信號通路的激活參與骨轉(zhuǎn)移過程。此外，F(xiàn)ZD8和TBX2作為Wnt/β-catenin信號通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，其高表達(dá)與臨床腫瘤進(jìn)展及骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而MAZ則依賴KRas信號通路增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲與遷移能力，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的形成。除了上述促轉(zhuǎn)移因子外，部分蛋白編碼基因如RBM3、regucalcin和SIRT5等則發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)移的作用，它們通過調(diào)節(jié)Wnt信號、抑制TNF-α生成或阻斷PI3K/AKT/NF-κB通路等方式，減弱癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。在腫瘤與骨組織的相互作用中，F(xiàn)BXO22通過降解巨噬細(xì)胞中的KLF4轉(zhuǎn)錄因子，從而激活NGF/TRKA通路，進(jìn)而增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞活性并導(dǎo)致成骨損傷。

圖1.與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)的編碼RNA作用機(jī)制

在非編碼RNA方面，研究證實(shí)miRNA和lncRNA在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中扮演重要調(diào)控角色。多種miRNA（如miR-375、miR-1-3p/143-3p/145-5p、miR-409-3p/-5p、miR-210-3p等）通過調(diào)控Wnt、TGF-β、NF-κB等關(guān)鍵信號通路，促進(jìn)腫瘤生長、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程。其中，miR-141-3p的功能較為復(fù)雜，一方面可通過外泌體傳遞促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，另一方面其本身的下調(diào)或直接靶向TRAF5和TRAF6又可抑制NF-κB信號，從而抑制癌細(xì)胞侵襲、遷移與骨轉(zhuǎn)移，這提示了其作用的上下文依賴性。相反，miR-145-5p、miR-466、miR-133b等則通過抑制相關(guān)信號通路或直接靶向RUNX2等骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)移的作用。長鏈非編碼RNA如PCAT6、NAP1L6、TMPO-AS1(L)、SNHG3等則通過調(diào)控IGF1R、MMP、Wnt/β-catenin、TGF-β等信號通路，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲、遷移能力并促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的形成。此外，由成骨細(xì)胞分泌的WISP-1通過αvβ1整合素/FAK/p38信號通路下調(diào)miR-126，并進(jìn)而增強(qiáng)VCAM-1的表達(dá)，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移及其與成骨細(xì)胞的粘附。這些非編碼RNA不僅作為潛在的生物標(biāo)志物，也為靶向治療提供了新的分子靶點(diǎn)。

圖2.非編碼RNA在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤中的作用機(jī)制

在靶向診斷方面，前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)的應(yīng)用顯著提升了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度與特異性，相較于傳統(tǒng)骨掃描技術(shù)，其在病灶檢測和分期評估方面表現(xiàn)出更優(yōu)的效能。此外，外泌體中特定miRNA（如miR-181a-5p、miR-378a-3p、miR-18a-5p）的表達(dá)水平與骨轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性，展現(xiàn)出作為無創(chuàng)診斷標(biāo)志物的潛力。

在靶向治療方面，針對不同分子靶點(diǎn)的治療策略已在臨床前研究及臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出應(yīng)用前景。例如，Denosumab作為RANKL抑制劑，可有效延緩骨骼相關(guān)事件的發(fā)生；酪氨酸激酶抑制劑Cabozantinib和Dasatinib在臨床試驗(yàn)中顯示出對骨轉(zhuǎn)移的抑制作用；以PSMA為靶點(diǎn)的放射性配體療法如177Lu-PSMA-617，以及基于PSMA的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，均在治療去勢抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中顯示出潛在的臨床價(jià)值。

總結(jié)

該綜述系統(tǒng)梳理了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及其在靶向診斷與治療中的應(yīng)用進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了蛋白編碼基因和非編碼RNA在疾病進(jìn)程中的關(guān)鍵作用，并展示了多種靶向治療策略的臨床潛力。盡管目前相關(guān)研究仍面臨同一靶點(diǎn)通過不同信號通路發(fā)揮作用、藥物耐藥性及安全性等挑戰(zhàn)，但隨著對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移分子機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，未來有望實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的個(gè)體化診斷與治療，從而改善患者預(yù)后并提升生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1] Guo X, Li S. Bone metastases of prostate cancer: Molecular mechanisms, targeted diagnosis and targeted therapy[J]. Oncology Reports, 2025, 53(4): 46.

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