編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

在許多“免疫冷腫瘤”中，能夠識(shí)別腫瘤的特異性 T 細(xì)胞十分稀缺，而相當(dāng)數(shù)量狀態(tài)良好的 T 細(xì)胞卻因無(wú)法識(shí)別腫瘤抗原而長(zhǎng)期“旁觀(guān)”。與此同時(shí)，腫瘤內(nèi)部又充斥免疫抑制性的巨噬細(xì)胞，使得 T 細(xì)胞難以維持持續(xù)殺傷。

如何讓“旁觀(guān)者”真正投入戰(zhàn)斗，并反向利用巨噬細(xì)胞為免疫反應(yīng)助力，成為破解實(shí)體瘤免疫治療瓶頸的關(guān)鍵。

2025 年 12 月 10 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊帆研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合莊光磊研究員和狄文教授，在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：A trispecific antibody engaging T cells with tumour and myeloid cells augments antitumour immunity 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種三特異性抗體——B7H3×CD3×PDL1，能夠同時(shí)結(jié)合 T 細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

該研究提出了一條突破傳統(tǒng)的腫瘤免疫治療的新路徑——不再依賴(lài)稀有的腫瘤特異性 T 細(xì)胞，而是激活腫瘤中大量存在的旁觀(guān)者 T 細(xì)胞；不再將巨噬細(xì)胞視為抑制腫瘤的障礙，而是將其反向轉(zhuǎn)化為免疫反應(yīng)的“助推引擎”。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出三特異性 T 細(xì)胞接合器（Tri-specific T-cell Engager，TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，通過(guò)分級(jí)親和力設(shè)計(jì)，構(gòu)建了一種“動(dòng)態(tài)可及”的多細(xì)胞協(xié)同模式：高親和力的雙價(jià)結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)錨定腫瘤細(xì)胞 B7H3；CD3 以?xún)?nèi)嵌方式隱藏于抗體結(jié)構(gòu)中，僅在靠近腫瘤時(shí)才被 T 細(xì)胞有效接觸，從而避免誤激活；而 PDL1 結(jié)合模塊則被設(shè)計(jì)為較低親和力，使多靶點(diǎn)互動(dòng)在腫瘤局部保持可控狀態(tài)。

該策略在腫瘤細(xì)胞-PBMC 共培養(yǎng)、患者來(lái)源單細(xì)胞懸液與腫瘤組織切片等多層級(jí)模型中均展現(xiàn)出顯著療效，并在多種人源化腫瘤小鼠模型中誘導(dǎo)腫瘤明顯退縮甚至完全清除。

更具突破性的是，機(jī)制解析揭示了 PDL1 在該多特異性結(jié)構(gòu)中被賦予新的作用。它不再承擔(dān)被阻斷的抑制信號(hào)，而是在三模塊的協(xié)同中成為拉近 PDL1? 巨噬細(xì)胞與活化 T 細(xì)胞距離的關(guān)鍵樞紐。

在這一局部互作界面中，T 細(xì)胞釋放的 IFN-γ 會(huì)直接推動(dòng)免疫抑制性巨噬細(xì)胞重編程為免疫促進(jìn)表型，并誘導(dǎo)其分泌 IL-15。IL-15 進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖與細(xì)胞毒性，使免疫攻擊不斷放大；與此同時(shí)，IFN-γ 上調(diào)鄰近巨噬細(xì)胞的 PDL1，使更多髓系細(xì)胞被納入這一正反饋回路。

憑借這一全新的免疫激活機(jī)制，即便在 T 細(xì)胞數(shù)量極少的免疫冷腫瘤中，該策略也能實(shí)現(xiàn)“以少勝多”的抗腫瘤效果。

為推動(dòng)該策略走向臨床，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步整合跨癌種臨床隊(duì)列的體外藥效與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，構(gòu)建了可預(yù)測(cè)患者響應(yīng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，為未來(lái)多特異性抗體的精準(zhǔn)受益人群篩選提供了重要工具。

綜上所述，這項(xiàng)研究從腫瘤免疫微環(huán)境的多細(xì)胞協(xié)同結(jié)構(gòu)切入，通過(guò)結(jié)構(gòu)化、多層級(jí)的抗體設(shè)計(jì)重新激活旁觀(guān)者T細(xì)胞、重塑巨噬細(xì)胞功能，為免疫冷腫瘤帶來(lái)了具有結(jié)構(gòu)性創(chuàng)新意義的新策略，也為下一代多特異性免疫治療藥物的研發(fā)提供了新的方向。

值得一提的是，Nature Biomedical Engineering期刊同期發(fā)表了題為：Trispecific engager overcomes tumoural immunosuppressive environment 的評(píng)論文章，文章指出，楊帆團(tuán)隊(duì)等開(kāi)發(fā)的三特異性抗體克服了腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊帆研究員、莊光磊研究員、狄文教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)張繼偉研究員以及禮進(jìn)生物王結(jié)義博士為論文共同通訊作者；仁濟(jì)醫(yī)院楊昌瑞、郭珊妮、葉凱雁和丁一宗為論文共同第一作者。此外，仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科殷霞教授、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院婦瘤科向禮兵教授、復(fù)旦大學(xué)趙興明教授、楊禹丞研究員等也為該研究做出重要貢獻(xiàn)。

楊帆研究員（國(guó)家優(yōu)青）所在課題組長(zhǎng)期聚焦腫瘤免疫微環(huán)境與精準(zhǔn)免疫治療（https://www.xmol.com/groups/FanYLab），致力于解析空間免疫生態(tài)的多細(xì)胞調(diào)控機(jī)制并開(kāi)發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的免疫藥物。團(tuán)隊(duì)誠(chéng)摯招聘博士后：對(duì)腫瘤微環(huán)境，免疫治療及藥物開(kāi)發(fā)感興趣，具有免疫學(xué)，生物信息學(xué)等學(xué)科背景優(yōu)先。簡(jiǎn)歷投遞：fanyangforever@gmail.com

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01569-4