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當(dāng)“心?！庇錾喜坏湫偷木€索……

整理：努爾巴哈爾

淀粉樣變性是一種異質(zhì)性疾病，是不溶性淀粉樣蛋白在多個組織的細(xì)胞外無限沉積的過程[1]。錯誤折疊的可溶性蛋白在心臟中形成不溶性淀粉樣物質(zhì)并沉積所引起的疾病稱為心臟淀粉樣變性（CA），在普通人群中患病率為1%[1-3]，但在老年人群中常見，尤其是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）[4,5]。

CA最常見的心臟表現(xiàn)包括射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）、限制性心肌病、主動脈瓣狹窄、傳導(dǎo)阻滯和快速性心律失常，尤其是心房顫動（AF）[1-3]，很少出現(xiàn)胸痛，若已出現(xiàn)胸痛可能誤診為急性或慢性冠脈綜合征。

在此，我們?yōu)榇蠹曳窒硪焕齻窝b成ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的CA病例。我們的目標(biāo)是加強對CA導(dǎo)致胸痛的病理生理學(xué)的理解，并強調(diào)臨床、心電圖和超聲心動圖特征，這些特征應(yīng)提醒我們不要忽略該病的存在。

病例報告如下：

患者71歲男性，因“胸痛1年，加重1周”為主訴收住心內(nèi)科。既往有吸煙史，無糖尿病、高血壓或血脂異常病史，無家族史。胸痛與勞累有關(guān)，休息后緩解。入院時查體：血壓113/53mmHg，心率58bpm，右二頭肌肌腱斷裂（否認(rèn)外傷史）（圖1），其余未見異常。

圖1

輔助檢查：

心電圖：竇性心律ST-T異常（V2-V4導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，V1-V4導(dǎo)聯(lián)病理性Q波形成，I、AVL導(dǎo)聯(lián)T波倒置，電軸左偏）（圖2）。入院后復(fù)查心電圖無動態(tài)演變。

圖2

血常規(guī)提示：血紅蛋白為10.3g/dL（NR：13-16.5），尿素0.84g/L（NR：0.15-0.55）、肌酐19.4mg/L時（NR：7.2-12.5），C反應(yīng)蛋白84mg/L（NR：<6）。多次復(fù)查高敏心肌肌鈣蛋白I（hs-cTnI）測量（表1），發(fā)現(xiàn)其水平持續(xù)升高，介于上限的21.6至26.4倍之間，最大變化幅度為18%，且沒有顯著的上升或下降（圖3）。其余的生化指標(biāo)未見異常。

表1

圖3

經(jīng)胸超聲心動圖顯示雙心室肥厚，無室壁運動異常，射血分?jǐn)?shù)正常范圍內(nèi)（圖4）。

圖4

鑒于患者的臨床表現(xiàn)，包括心血管危險因素和典型的胸痛，進(jìn)行了冠狀動脈造影，結(jié)果提示冠脈未見異常。排除急性缺血性病因后，CA是最有可能的診斷。

隨后進(jìn)行了雙膦酸鹽閃爍顯像，顯示心臟攝取為2級。血清游離輕鏈定量、血清和尿液免疫固定均為陰性，并進(jìn)行了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白突變的基因檢測?；谶@些發(fā)現(xiàn)，確診為野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變性（ATTRwt），患者開始服用氯苯唑酸葡胺。

在隨訪中，患者訴勞累性胸痛逐漸消失。此外，隨訪過程中超聲心動圖顯示雙心室肥厚和瓣膜增厚一直存在，射血分?jǐn)?shù)正常范圍內(nèi)。

CA是一種浸潤性疾病，所謂的淀粉樣物質(zhì)是以異常的B折疊形式沉積在細(xì)胞外的某種自體蛋白纖維，經(jīng)過剛果紅染色在偏振光顯微鏡下，呈現(xiàn)蘋果綠雙折射，在電鏡觀察下，可見直徑在7.5～10.0nm的無分支皺褶結(jié)構(gòu)排列。目前，已經(jīng)分離出30多種相關(guān)的淀粉樣物質(zhì)[6]。

約98%的CA患者受輕鏈淀粉樣變性（AL）或ATTR影響。前者由免疫球蛋白輕鏈的積聚引起，后者即我們所介紹病例中的類型，由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白積聚所致，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的四聚體蛋白，負(fù)責(zé)運輸甲狀腺激素和視黃醇。隨著年齡增長或發(fā)生不穩(wěn)定突變，四聚體解離為單體或低聚體，錯誤折疊并聚集形成淀粉樣纖維。因此，ATTR可分為兩種亞型：獲得性和遺傳性。獲得性ATTR，以前稱為老年淀粉樣變性，稱為ATTRwt；遺傳性ATTR稱為變異型ATTR（ATTRv）。

在CA中，淀粉樣物質(zhì)沉積會影響心內(nèi)膜、心肌和心包，導(dǎo)致心室肥厚、舒張功能障礙，最終引發(fā)心力衰竭。起初，其表現(xiàn)為HFpEF，隨后可能進(jìn)展為射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）或射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）。此外，淀粉樣物質(zhì)浸潤還會導(dǎo)致主動脈瓣狹窄和傳導(dǎo)阻滯以及快速性心律失常，尤其是房顫。

一項關(guān)于CA流行病學(xué)的系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，在以下這些病癥中，CA的患病率顯著：在HFpEF中為12%，在HFrEF和HFmrEF中為10%，在主動脈瓣狹窄中為8%，在傳導(dǎo)阻滯中為2%。然而，在普通人群中，CA仍屬罕見，通過檢查因其他疾病而進(jìn)行的骨掃描結(jié)果，其患病率僅為1%[3]。因此，一方面由于其表現(xiàn)不具特異性，另一方面由于其總體罕見，CA常常被忽視或誤診。

CA尤其是ATTR，在老年人群中尤為常見。事實上，尸檢數(shù)據(jù)顯示，75歲以上的HFpEF患者中有32%存在淀粉樣蛋白沉積，而75歲以下患者中這一比例僅為8%[4]。此外，Tanskanen等人發(fā)現(xiàn)，在80歲以上老人心臟尸檢中，有25%存在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣蛋白沉積[5]。這些數(shù)據(jù)表明，ATTR很可能被嚴(yán)重低估，尤其是在老年人群中。因此，在為這一特定人群提供醫(yī)療護(hù)理時，應(yīng)將此診斷牢記于心。

在我們的病例中，臨床表現(xiàn)較為特殊，以類似急性冠狀動脈綜合征的胸痛為主，但CA患者中胸痛的患病率尚不清楚。Michieli L的一項研究表明，約38%的CA患者會出現(xiàn)胸痛[7]。

目前看來，CA患者心絞痛的發(fā)病機制尚未完全明了。既往文獻(xiàn)中描述了幾種潛在機制：（1）由于淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致心外膜或心肌內(nèi)動脈管腔狹窄或阻塞，同時存在動脈粥樣硬化病變；（2）冠狀動脈血流儲備（CFR）降低；（3）以及其他原因，如冠狀動脈外在壓迫和自主神經(jīng)功能紊亂；（4）心肌內(nèi)冠狀動脈淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致管腔狹窄或阻塞；（5）與心室壁增厚有關(guān)，即舒張功能障礙，尤其是舒張期心肌松弛受損，這些因素的綜合作用最終導(dǎo)致了缺血性胸痛[8]。

CA越早明確診斷并治療，患者預(yù)后越好[9]。AL臨床治療目的主要是降低體內(nèi)單克隆免疫球蛋白輕鏈水平，阻止淀粉樣蛋白在重要臟器的進(jìn)一步沉積，減輕或逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的器官功能障礙。常見的治療方法包括抗?jié){細(xì)胞治療、自體外周血干細(xì)胞移植等[10]。ATTR臨床治療主要有兩大方向：（1）穩(wěn)定TTR的藥物，如氯苯唑酸、AG10；（2）抑制TTR合成，包括肝移植、抑制TTR基因表達(dá)，其可以阻止或延緩疾病進(jìn)程，改善患者生存狀態(tài)。近年，基因編輯作為一種新興的治療方法，或許是未來ATTR的首選治療手段[11]。我們的患者服用氯苯唑酸葡胺，胸痛基本緩解，隨訪過程中未發(fā)作胸痛不適。

小結(jié)

綜上所述，CA在臨床中較為罕見，且早期無特異性表現(xiàn)，容易出現(xiàn)誤診和漏診，延誤治療。CA有多種分型，各種類型治療方式不同，因而正確的診斷尤為重要。臨床上如遇疑似CA患者，應(yīng)結(jié)合患者病史及輔助檢查結(jié)果，必要時進(jìn)行病理活檢，以明確診斷，指導(dǎo)治療。

參考文獻(xiàn)：

[1] Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021, 42:1554-68.

[2]Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C: Addressing common questions encountered in the diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Circulation. 2017, 135:1357-77.

[3]Aimo A, Merlo M, Porcari A, et al.: Redefining the epidemiology of cardiac amyloidosis. A systematic review and meta-analysis of screening studies. Eur J Heart Fail. 2022, 24:2342-51.

[4]Mohammed SF, Mirzoyev SA, Edwards WD, et al.: Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JACC Heart Fail. 2014, 2:113-22.

[5]Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, et al.: Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med. 2008, 40:232-9.

[6]westermark P，Benson MD，Buxbaum JN，et a1．A primer of amyloid nomenclature．Amyloid，2007，14：179—183．

[7] De Michieli L, De Gaspari M, Sinigiani G, et al.: Chest pain in cardiac amyloidosis: occurrence, causes and prognostic significance. Int J Cardiol. 2023, 389:131204.

[8] Dorbala S, Vangala D, Bruyere J Jr, et al.: Coronary microvascular dysfunction is related to abnormalities in myocardial structure and function in cardiac amyloidosis. JACC Heart Fail. 2014, 2:358-67.

[9]WITTELES R M，BOKHARI S，DAMY T，et al.Screening for transthyretin amyloid cardiomyopathy in everyday practice［J］.JACC Heart Fail，2019，7（8）：709-716.

[10]史云靜，金瑋 . 輕鏈型淀粉樣變性的心血管病診治要點［J］.罕見病研究，2023，2（1）：27-35.

[11]GILLMORE J D，GANE E，TAUBEL J，et al.CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis［J］.N Engl J Med，2021，385（6）：493-502.

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責(zé)任編輯：銀子

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