近日，歌禮制藥發(fā)布了其口服小分子GLP-1藥物ASC30的II期研究數(shù)據(jù)。

在125名肥胖或超重受試者中，60毫克劑量組的體重下降高達(dá)7.7%，且未觀察到減重平臺(tái)期。

消息發(fā)布后，歌禮制藥股價(jià)在12月9日盤(pán)中大漲超過(guò)20%。實(shí)際上，今年以來(lái)歌禮制藥股價(jià)漲幅約4倍，在醫(yī)藥行業(yè)中位居前列。

01

數(shù)據(jù)驚艷

ASC30是歌禮制藥開(kāi)發(fā)的一款小分子GLP-1R完全偏向激動(dòng)劑。

根據(jù)歌禮制藥公開(kāi)資料，該藥具有獨(dú)特和差異化性質(zhì)，既可每日一次口服也可每月一次至每季度一次皮下注射作為治療療法和維持療法，用于長(zhǎng)期體重管理。而且不受飲食限制，可在全天任一時(shí)間服用。其專(zhuān)利保護(hù)期至2044年。

本次公布的是一項(xiàng)在美國(guó)多個(gè)中心開(kāi)展的II期研究數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估與安慰劑相比，20毫克、40毫克和60毫克ASC30片作為單藥療法在無(wú)糖尿病的肥胖受試者(BMI≥30.0 kg/m2)或無(wú)糖尿病但伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的超重受試者(BMI≥27.0 kg/m2)中的療效與安全性。

研究共入組125名受試者，經(jīng)過(guò)13周治療后，與安慰劑相比，ASC30片所有劑量組(20毫克、40毫克、60毫克)均達(dá)到了主要終點(diǎn)，顯示出統(tǒng)計(jì)顯著性與臨床意義的體重下降（p值<0.0001），而且體重下降呈劑量依賴(lài)性，未觀察到減重平臺(tái)期。

在最高60毫克劑量組中，經(jīng)安慰劑校正后的平均體重下降高達(dá)7.7%。80.0%接受60毫克每日一次ASC30治療的受試者體重下降≥5%，而安慰劑組為4.2%。

此外，ASC30也達(dá)到了次要和探索性終點(diǎn)，在多項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物上表現(xiàn)出改善效果。意味著該藥未來(lái)可能應(yīng)用于更多適應(yīng)癥，具有廣闊的價(jià)值空間。

安全性方面，ASC30顯示出同類(lèi)最佳潛力。所有胃腸道不良事件(AE)的嚴(yán)重程度均為1級(jí)(輕度)和2級(jí)(中度)，且大部分發(fā)生在劑量滴定期間。無(wú)3級(jí)(重度)或以上胃腸道不良事件，未觀察到肝臟安全性信號(hào)，亦無(wú)ALT/AST/TBL升高。

在各劑量組中，ASC30片因不良事件導(dǎo)致的停藥率分別為7.3%(20毫克)、7.5%(40毫克)和0.0%(60毫克)，安慰劑組為0.0%。

02

兩大王牌

近幾年，以GLP-1為靶點(diǎn)的減重藥物已成為新藥研發(fā)最熱門(mén)，也是最卷的賽道之一。司美格魯肽和替爾泊肽相繼登頂全球“藥王”寶座。

而在新一代GLP-1藥物開(kāi)發(fā)中，偏向性激動(dòng)劑受到關(guān)注。

GLP-1受體偏向性激動(dòng)劑通過(guò)選擇性激活特定信號(hào)通路，如優(yōu)先激活G蛋白通路而非β-arrestin通路，從而影響療效與耐受性。

研究顯示，禮來(lái)的替爾泊肽在GLP-1受體上就表現(xiàn)出一定偏向性——更易促進(jìn)cAMP生成，而較少招募β-arrestin。其成功也在一定程度上證明了偏向性激動(dòng)機(jī)制的潛力。

ASC30作為一種新型口服GLP-1R偏向性小分子激動(dòng)劑，不招募β-arrestin，雖然在進(jìn)度上不是最快，但依然在同類(lèi)藥物中展現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

圖1 ASC30同類(lèi)藥物比較

圖片來(lái)源：歌禮制藥ObesityWeek展示壁報(bào)

禮來(lái)的orforglipron是全球進(jìn)展最快的小分子口服GLP-1R激動(dòng)劑。其在治療肥胖的3期臨床研究ATTAIN-1中，36mg劑量組治療72周減重11.5%（經(jīng)安慰劑矯正）。

ASC30與orforglipron化學(xué)結(jié)構(gòu)高度相似，屬于完全偏向性GLP-1受體激動(dòng)劑。ASC30目前僅有13周的減重?cái)?shù)據(jù)，對(duì)于長(zhǎng)期療效還有待驗(yàn)證。

但歌禮藥業(yè)特別強(qiáng)調(diào)該藥在胃腸道耐受性方面的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)新聞稿，每周滴定直至目標(biāo)劑量的ASC30嘔吐發(fā)生率約為orforglipron中觀察到的嘔吐發(fā)生率的一半。每周滴定的ASC30的胃腸道耐受性與orforglipron每四周滴定的結(jié)果相當(dāng)。

圖2 每周滴定ASC30和orforglipron的胃腸道不良反應(yīng)對(duì)比

圖片來(lái)源：歌禮藥業(yè)

其他競(jìng)爭(zhēng)藥物中，杭州先為達(dá)的埃諾格魯肽（Ecnoglutide）在SLIMMER臨床3期研究顯示：治療4周時(shí)，即顯示出明顯的體重減輕；在第40周時(shí)，最高劑量（2.4mg）組平均體重較基線降低13.2%，而安慰劑組增加0.1%（p<0.0001）。至第48周時(shí)，體重降幅進(jìn)一步提升至15.4%（安慰劑校正后為15.1%）。

碩迪生物的aleniglipron（GSBR-1290）IIb期臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)安慰劑校正后，45、90、120mg治療36周減重幅度分別為8.2%、9.8%、11.3%，與禮來(lái)的orforglipron療效相當(dāng)。65%的患者出現(xiàn)惡心，32%出現(xiàn)嘔吐，11%因不良事件停藥。

而且ASC30雙重給藥方式（口服/注射）也為其在肥胖治療領(lǐng)域帶來(lái)差異化優(yōu)勢(shì)。

ASC30皮下注射劑型可實(shí)現(xiàn)每月一次或更低頻率的長(zhǎng)效給藥，目前已在美國(guó)開(kāi)啟ASC30用于肥胖癥患者的每月一次或更低頻率皮下注射IIa期研究，并完成首批受試者給藥。預(yù)計(jì)將于2026Q1獲得頂線數(shù)據(jù)。

歌禮藥業(yè)還瞄準(zhǔn)了“減重不減肌”賽道，開(kāi)發(fā)了ASC47。這是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的THRβ選擇性小分子激動(dòng)劑。

其在LDL-C偏高的健康受試者和肥胖癥患者中的Ib期單次皮下注射研究分別顯示出了長(zhǎng)達(dá)26天和40天的半衰期，支持每月一次至每?jī)稍乱淮谓o藥。

ASC47在肥胖癥患者中單次皮下注射（90毫克）后表現(xiàn)出減重跡象。經(jīng)安慰劑校準(zhǔn)后的平均減重為0.2%（第29天）、1.0%（第43天）以及1.7%（第50天，峰值），且顯示出良好的耐受性，未出現(xiàn)SAE，未出現(xiàn)由于AE導(dǎo)致的退出。

同時(shí)，ASC47展現(xiàn)出聯(lián)用潛力。其與GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑多肽ASC31聯(lián)用使體重下降44.8%，而ASC31單藥使體重下降19.1%，聯(lián)合用藥較單藥減重效果相對(duì)提升134%。ASC47與替爾泊肽聯(lián)用使體重下降38.1%，而替爾泊肽單藥使體重下降20.4%，聯(lián)合用藥較替爾泊肽單藥減重效果相對(duì)提升87%。

除了ASC30和ASC47這兩大王牌，歌禮藥業(yè)還在不斷豐富其減重藥物管線。

近日，歌禮藥業(yè)宣布每月一次新一代胰淀素(amylin)受體激動(dòng)劑ASC36和每月一次新一代GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑ASC35復(fù)方制劑進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，預(yù)計(jì)將于2026Q2向美國(guó)FDA遞交IND。同時(shí)，已選定其首款口服GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑多肽ASC37口服片作為臨床開(kāi)發(fā)候選藥物，預(yù)計(jì)2026年第二季度向美國(guó)FDA遞交ASC37口服片治療肥胖癥的IND。

03

戰(zhàn)略轉(zhuǎn)身

2018年，歌禮制藥成為港交所18A規(guī)則下（允許未盈利生物科技公司上市）首家上市企業(yè)。

上市之初，歌禮制藥曾被稱(chēng)為“中國(guó)本土丙肝一哥”，主打丙肝治療藥物戈諾衛(wèi)（達(dá)諾瑞韋鈉）及代理羅氏的長(zhǎng)效干擾素“派羅欣”，接近盈利邊緣。

然而，隨著戈諾衛(wèi)醫(yī)保談判失利，羅氏收回派羅欣代理權(quán)，丙肝治療藥物更新?lián)Q代以及乙肝管線不及預(yù)期，歌禮制藥原本的病毒性疾病核心業(yè)務(wù)變得困難重重，公司不得不調(diào)整戰(zhàn)略方向。

對(duì)比公司近幾年公布的研發(fā)管線，歌禮制藥幾乎完全放棄了曾經(jīng)重點(diǎn)投入的病毒性疾病、MASH以及腫瘤產(chǎn)品管線。包括公司曾寄予厚望的MASH管線ASC41——一款處于臨床3期階段的THRβ激動(dòng)劑，也被決定不再進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)。

一系列斷舍離后，歌禮在2024年轉(zhuǎn)而聚焦于減重代謝藥物管線，成為公司對(duì)未來(lái)方向的“關(guān)鍵一搏”。

絕境之中，歌禮制藥似乎已重新錨定戰(zhàn)略方向，一系列減肥管線快速推進(jìn)中，股價(jià)也在今年大幅上漲。

但不得不注意，減重賽道已成為新藥研發(fā)最“卷”的賽道之一，歌禮制藥未來(lái)面臨的競(jìng)爭(zhēng)壓力和商業(yè)化挑戰(zhàn)相當(dāng)嚴(yán)峻。

在全球范圍內(nèi)，諾和諾德和禮來(lái)已經(jīng)占據(jù)了GLP-1市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)豐富的企業(yè)的減重產(chǎn)品已進(jìn)入臨床后期，賽道擁擠程度遠(yuǎn)超當(dāng)年的丙肝市場(chǎng)。而且隨著2026年司美格魯肽化合物專(zhuān)利到期，多款仿制藥已虎視眈眈，將進(jìn)一步加劇市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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