撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

將基于mRNA-LNP的癌癥疫苗應(yīng)用于臨床，仍面臨著兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：mRNA 表達(dá)受限，以及不可避免的炎癥反應(yīng)。

2025 年 12 月 18 日，康奈爾大學(xué)江紹毅教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Low reactogenicity and high tumour antigen expression from mRNA-LNPs with membrane-destabilizing zwitterionic lipids 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種具有膜去穩(wěn)定化兩性離子可電離脂質(zhì)，基于該脂質(zhì)的 mRNA 癌癥疫苗，具有低炎癥反應(yīng)原性和高腫瘤抗原表達(dá)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種膜去穩(wěn)定化兩性離子可電離脂質(zhì)，其通過(guò)促進(jìn)內(nèi)體逃逸增強(qiáng) mRNA 表達(dá)，同時(shí)降低炎癥反應(yīng)原性。

該脂質(zhì)具有以下特征：吡啶基羧基甜菜堿（PyCB）兩性離子頭基、可生物降解的多尾烷基鏈以及叔胺連接基。PyCB 頭基可形成兩性離子 PyCB-水復(fù)合物，在 pH 值低于 6.8 時(shí)質(zhì)子化呈帶正電狀態(tài)。這一特性使其在生理 pH 條件下具有良好的生物相容性，同時(shí)能在內(nèi)體中實(shí)現(xiàn)強(qiáng)質(zhì)子化。當(dāng)與叔胺及尾部結(jié)構(gòu)協(xié)同作用時(shí)，可實(shí)現(xiàn)更早且更高效的 mRNA 釋放。

將這種膜去穩(wěn)定化兩性離子脂質(zhì)加入商用 mRNA 疫苗的 LNP 制劑后，能夠顯著提升淋巴結(jié)內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞的 mRNA 表達(dá)水平，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活化。此外，由于兩性離子特性，含此類(lèi)脂質(zhì)的納米顆粒在注射部位表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)減輕和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少的優(yōu)勢(shì)。該脂質(zhì)還能與現(xiàn)有靶向納米顆粒制劑兼容，可進(jìn)一步優(yōu)化 mRNA 的遞送效率。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01577-4