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我真是服了！

抗癌藥殺傷癌細(xì)胞的方式，又有了新高度。

近日，由哈佛醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院Nabeel Bardeesy和Robert T. Manguso領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊，在頂級期刊《科學(xué)》發(fā)表一篇出人意料的研究成果。

他們發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)獲批上市的IDH1抑制劑竟然有一種超級獨(dú)特抗癌方式：IDH1抑制劑會“喚醒”癌細(xì)胞中沉睡的古老內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，并激活癌細(xì)胞中識別病毒的免疫通路，制造一種癌細(xì)胞被病毒感染的假象，進(jìn)而激活抗病毒免疫反應(yīng)，召集T細(xì)胞趁機(jī)將癌細(xì)胞消滅掉[1]。

據(jù)了解，這也是目前獲批的抗癌藥中，第一個有如此“詭異”抗癌技能的藥物。

▲論文首頁截圖

異檸檬酸脫氫酶1/2（IDH1/2）是一種代謝相關(guān)基因，很多癌癥中都會發(fā)現(xiàn)它們突變的身影。

例如，80%以上的低級別膠質(zhì)瘤（LGG）、約40%的軟骨肉瘤、27%左右的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）和約12%的急性髓性白血病，此外還有黑色素瘤和前列腺癌等。

這個IDH蛋白酶突變之后，會導(dǎo)致代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，產(chǎn)生一種名為R-2HG的物質(zhì)。這個R-2HG會抑制很多酶的活性，例如組蛋白、DNA或RNA去甲基化酶，還有各種代謝酶等。因此，IDH1發(fā)生突變的腫瘤，往往有兩個特征：表觀遺傳學(xué)改變和T細(xì)胞排斥（冷腫瘤）。

鑒于IDH1突變的這種促癌特性，科學(xué)家們就研發(fā)出了IDH1抑制劑。大量研究已經(jīng)表明，IDH1抑制劑可以抑制腫瘤的生長，并改善腫瘤微環(huán)境，提升殺傷性T細(xì)胞水平。盡管如此，IDH1突變促癌以及IDH1抑制劑抗癌的機(jī)制仍沒有得到很好地闡述。

2022年，Bardeesy和Manguso團(tuán)隊在Cancer Discovery上發(fā)表的一項研究成果表明，IDH1突變會導(dǎo)致癌細(xì)胞對殺傷性細(xì)胞產(chǎn)生的IFNγ不敏感，因此逃避了免疫細(xì)胞的殺傷；而IDH1抑制劑不僅會恢復(fù)癌細(xì)胞對IFNγ的敏感性，還可以促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞對腫瘤的浸潤[2]。遺憾的是，這個研究沒有搞清楚IDH1抑制劑為何會招募?xì)訲細(xì)胞。

為了解開上述謎團(tuán)，Bardeesy/Manguso團(tuán)隊分析了IDH1抑制劑處理小鼠腫瘤模型后，腫瘤中發(fā)生的變化。他們注意到，在治療后的第三天，殺傷性T細(xì)胞就浸潤腫瘤了，而且此時腫瘤細(xì)胞的增殖能力開始下降。

▲隨著時間推移，CD8陽性T細(xì)胞浸潤增加，癌細(xì)胞增殖減弱

隨后的轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理不僅能恢復(fù)癌細(xì)胞對外源IFNγ的敏感性，還會通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制促進(jìn)I型IFN通路（IFNα和IFNβ）和特異性抗病毒基因的上調(diào)表達(dá)。

好好的抗癌藥，怎么會激活癌細(xì)胞內(nèi)抗病毒的信號通路呢？會不會是病毒相關(guān)信號招募了殺傷性細(xì)胞，將存在IDH1突變的冷腫瘤變成熱腫瘤？要解開這些問題，還是得從激活這個信號通路的分子展開。

要知道，核DNA損傷、線粒體DNA泄露和轉(zhuǎn)座子（TEs）的轉(zhuǎn)錄，都會激活I(lǐng)型IFN通路。不過，Bardeesy/Manguso團(tuán)隊的研究卻發(fā)現(xiàn)，激活I(lǐng)型IFN通路的，不是核DNA和線粒體DNA，就剩下轉(zhuǎn)座子了。

轉(zhuǎn)座子占哺乳動物基因組的30%至48%，包括LINE、SINE、DNA轉(zhuǎn)座子和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）家族。分析結(jié)果顯示，IDH1抑制劑處理會導(dǎo)致IDH1突變癌細(xì)胞中ERV的表達(dá)發(fā)生顯著的變化，其他三類轉(zhuǎn)座子受到的影響比較小。

▲ERV家族被活捉

在正常情況下，ERV是處于沉默狀態(tài)的，這主要?dú)w功于組蛋白和DNA的甲基化。不過，Bardeesy/Manguso團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理之后，IDH1突變癌細(xì)胞的全局DNA甲基化水平下降了約40%。

后續(xù)分析表明，ERV的甲基化水平確實受IDH1抑制劑的調(diào)節(jié)，而IFNγ不會影響ERV的甲基化水平。這說明，ERV的轉(zhuǎn)錄激活是IDH1抑制劑激發(fā)的，而不是免疫細(xì)胞釋放的IFNγ激發(fā)的。

尤其值得注意的是，腫瘤細(xì)胞的甲基化水平在IDH1抑制劑處理的一天后就發(fā)生了顯著下降。至于背后的機(jī)制，是IDH1抑制劑導(dǎo)致R-2HG水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致DNA去甲基化酶TET2活性恢復(fù)正常。

▲ERV甲基化水平的變化

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑帶來的ERV去甲基化，會增加ERV逆轉(zhuǎn)錄形成的雙鏈DNA（dsDNA）水平，dsDNA被cGAS感知，進(jìn)而激活抗病毒免疫反應(yīng)。

實驗做到這里，整個通路其實已經(jīng)基本打通了。不過，Bardeesy/Manguso團(tuán)隊突然想到，IDH1突變的腫瘤往往是免疫冷腫瘤，那么會不會感知病毒的先天免疫信號通路也存在缺陷呢。

對比分析之后，他們發(fā)現(xiàn)，與IDH1沒有發(fā)生突變的癌細(xì)胞相比，IDH1發(fā)生突變的癌細(xì)胞中感知dsDNA的cGAS水平更低；而IDH1抑制劑可以提升cGAS的水平。甲基化分析發(fā)現(xiàn)，IDH1突變癌細(xì)胞中cGAS編碼基因Cgas啟動子的甲基化水平確實過高；而IDH1抑制劑處理顯著降低了IDH1突變癌細(xì)胞中Cgas啟動子的甲基化水平，幾乎恢復(fù)了正常肝臟中觀察到的低甲基化狀態(tài)。

不難看出，IDH1突變的癌細(xì)胞甚至通過表觀遺傳學(xué)手段，關(guān)閉了它的病毒感染報警系統(tǒng)。如此看來，它們真是不想引起任何免疫細(xì)胞的注意。

▲甲基化水平的變化（IDH1抑制劑：AG120/艾伏尼布）

在研究的最后，Bardeesy/Manguso團(tuán)隊分析了人類相關(guān)癌細(xì)胞是不是也存在類似的現(xiàn)象。

他們發(fā)現(xiàn)，在人肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和前列腺癌中，都可以觀察到IDH1突變與cGAS編碼基因甲基化之間強(qiáng)烈相關(guān)。而IDH1抑制劑處理人肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞，也會導(dǎo)致cGAS和STING編碼基因的去甲基化。

基于人癌細(xì)胞的研究還發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)座子的去甲基化，廣泛上調(diào)轉(zhuǎn)座子水平，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞中dsDNA水平增加，最終誘導(dǎo)cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放抗病毒信號，招募CD8陽性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，發(fā)揮抗腫瘤作用。

機(jī)制示意圖

總的來說，Bardeesy/Manguso團(tuán)隊這項研究表明，IDH1突變的癌細(xì)胞為了降低對免疫細(xì)胞的吸引力，竟然通過表觀遺傳的方式關(guān)閉了病毒感知系統(tǒng)，這是此類癌癥免疫逃逸的重要手段之一。

更有意思的是，他們還發(fā)現(xiàn)IDH1抑制劑為了召集免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，竟然激活了沉睡在癌細(xì)胞基因組中的古老病毒，并解除了癌細(xì)胞對病毒識別系統(tǒng)的抑制，激活癌細(xì)胞抗病毒免疫反應(yīng)信號，招募大量CD8陽性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，發(fā)揮抗腫瘤作用。

這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了IDH1突變促癌的機(jī)制，也為開發(fā)更好的抗癌藥提供了新思路。

參考文獻(xiàn)：

[1].Wu MJ, Kondo H, Kammula AV, et al. Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity. Science. 2024;385(6705):eadl6173. doi:10.1126/science.adl6173

[2].Wu MJ, Shi L, Dubrot J, et al. Mutant IDH Inhibits IFNγ-TET2 Signaling to Promote Immunoevasion and Tumor Maintenance in Cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2022;12(3):812-835. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1077

本文作者丨BioTalker