▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

多巴胺、5-羥色胺等單胺類(lèi)分子是大腦中不可或缺的神經(jīng)遞質(zhì)，作為“信使”在神經(jīng)細(xì)胞之間傳遞信號(hào)。人們熟知的很多神經(jīng)疾病與精神障礙，比如帕金森病、焦慮癥、抑郁癥、成癮，都與這類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)無(wú)法正常發(fā)揮作用有關(guān)。

然而最近幾年，一些新研究發(fā)現(xiàn)單胺類(lèi)分子不僅是化學(xué)信使，還能影響組蛋白的表觀遺傳修飾進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)。組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化學(xué)標(biāo)記，就會(huì)影響到DNA分子上相應(yīng)位置的基因能否被順利“讀取”。常見(jiàn)的表觀遺傳標(biāo)記有組蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等，而這些新研究顯示，組蛋白的特定位置還會(huì)發(fā)生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾。

在新近發(fā)表于《自然》的一篇研究論文中，科學(xué)家們首次在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)組蛋白的單胺化修飾，可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達(dá)模式，進(jìn)而調(diào)控動(dòng)物的晝夜節(jié)律行為，例如睡眠與覺(jué)醒周期。這一發(fā)現(xiàn)揭示了調(diào)控大腦生物鐘的一種全新機(jī)制。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的Ian Maze教授是這項(xiàng)研究的共同通訊作者，他的研究團(tuán)隊(duì)在先前的工作中發(fā)現(xiàn)，多巴胺、5-羥色胺等單胺類(lèi)分子可以附著在組蛋白H3的第5個(gè)谷氨酰胺殘基（即H3Q5）上，并且這個(gè)過(guò)程離不開(kāi)一種叫作谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶2（transglutaminase 2，簡(jiǎn)稱(chēng)TG2）的酶。

在此次的新研究中，研究團(tuán)隊(duì)綜合利用化學(xué)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科手段，進(jìn)一步破譯了TG2的生物化學(xué)機(jī)制。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，TG2實(shí)際上具有雙重作用：既是將單胺類(lèi)表觀遺傳修飾寫(xiě)到組蛋白H3Q5上的“鉛筆”，同時(shí)又是將單胺類(lèi)修飾記號(hào)擦除的“橡皮”。通過(guò)TG2的“寫(xiě)”和“擦”，實(shí)現(xiàn)了組蛋白上不同單胺化修飾記號(hào)的快速置換，從而以不同方式調(diào)節(jié)基因表達(dá)程序。

此外，根據(jù)研究作者的預(yù)測(cè)和驗(yàn)證，除了已知的多巴胺和5-羥色胺外，組胺（histamine）也加入了組蛋白單胺化修飾的“大家庭”，即在H3Q5位點(diǎn)上還會(huì)發(fā)生組蛋白組胺化修飾。

▲TG2獨(dú)立調(diào)控三種不同的單胺類(lèi)分子修飾組蛋白的同一位點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)控睡眠-覺(jué)醒的重要分子，大腦中釋放組胺的神經(jīng)元（即組胺能神經(jīng)元）活躍程度與動(dòng)物處于睡眠還是清醒狀態(tài)密切相關(guān)。組胺能神經(jīng)元集中在下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭核（簡(jiǎn)稱(chēng)TMN），因此組蛋白組胺化修飾的變化也集中于這個(gè)腦區(qū)。

于是，研究人員進(jìn)一步觀察了動(dòng)物的晝夜節(jié)律與組胺能神經(jīng)元中組蛋白組胺化修飾之間的關(guān)系。他們?cè)谝惶斓牟煌瑫r(shí)間段收集了小鼠的TMN組織樣本，分析發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)呈現(xiàn)出的晝夜節(jié)律正好匹配組蛋白組胺化修飾的顯著波動(dòng)。

▲在調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期的TMN，調(diào)控晝夜節(jié)律的基因的表達(dá)模式與組蛋白組胺化修飾的波動(dòng)一致（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

尤其是一組表達(dá)生物鐘蛋白的時(shí)鐘基因，在動(dòng)物清醒和活躍時(shí)，組胺化程度最高；相反，在動(dòng)物睡眠與不活躍期間，組胺化程度最低。而且，當(dāng)研究人員人工誘導(dǎo)小鼠進(jìn)入不活躍期，它們的組胺化修飾水平也會(huì)隨之下降。

根據(jù)這些結(jié)果，組胺對(duì)睡眠-覺(jué)醒周期與晝夜節(jié)律行為的調(diào)節(jié)有了一種獨(dú)立于神經(jīng)遞質(zhì)的全新機(jī)制。

▲組蛋白單胺化動(dòng)力學(xué)對(duì)晝夜節(jié)律基因表達(dá)的影響（圖片來(lái)源：參考資料[3]；Credit：Benjamin Weekley, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai）

“這一突破性的機(jī)制首次揭示了腦中刺激神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)的晝夜節(jié)律事件（或相反）可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)，對(duì)神經(jīng)元施加動(dòng)態(tài)影響?！痹跈C(jī)構(gòu)新聞稿中，論文共同通訊作者、美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的 Yael David博士總結(jié)道。

新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)不僅讓我們得以用全新的方式理解大腦生物鐘如何調(diào)節(jié)，也為治療晝夜節(jié)律相關(guān)的疾病，例如失眠癥、抑郁、雙相情感障礙和神經(jīng)退行性疾病等，提供了新的方向。研究人員指出，調(diào)節(jié)組蛋白單胺化修飾的關(guān)鍵酶TG2，或許有希望成為未來(lái)治療單胺能失調(diào)疾病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

參考資料：

[1] Qingfei Zheng et al., Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08371-3

[2] Debosmita Sardar & Tatiana G. Kutateladze Circadian rhythms are set by epigenetic marks. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-04080-z

[3] Researchers unravel a novel mechanism regulating gene expression in the brain that could guide solutions to circadian and other disorders. Retrieved Jan. 9, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1069741

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