惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(ISM)是系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥中最常見(jiàn)的亞型,是一種由肥大細(xì)胞積聚引起的克隆性疾病。ISM患者通常伴有終生的皮膚、胃腸道、神經(jīng)認(rèn)知、肌肉骨骼以及全身性癥狀,生活質(zhì)量明顯下降。目前針對(duì)ISM的治療選擇十分有限,患者多依賴(lài)于支持治療藥物,但支持治療通常僅可實(shí)現(xiàn)緩解癥狀,且伴隨嚴(yán)重副作用。隨著研究者對(duì)SM分子病理學(xué)的深入理解,發(fā)現(xiàn)了KIT D816V突變?cè)诎l(fā)病機(jī)制中的重要作用。在這一背景下,新型、強(qiáng)效、高選擇性KIT抑制劑阿伐替尼的臨床應(yīng)用為ISM的治療變革帶來(lái)了突破口。近期,國(guó)外學(xué)者報(bào)道了阿伐替尼在ISM患者中開(kāi)展的隨機(jī)雙盲II期試驗(yàn)的結(jié)果,為阿伐替尼的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的初步循證。
PIONEER研究是一項(xiàng)II期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn),旨在評(píng)估阿伐替尼與安慰劑在ISM患者中的療效和安全性。入組標(biāo)準(zhǔn)包括年齡18歲及以上,此外,患者需要具有中度至重度癥狀(在14天的篩查期內(nèi),平均總癥狀評(píng)分≥28),且盡管接受了至少兩種最佳支持治療(BSC)藥物,癥狀未能得到控制。
該研究囊括了3個(gè)部分,第1部分確定了阿伐替尼的推薦劑量。而在該研究的第2部分,入組的212例患者按2:1的比例隨機(jī)分配接受每日一次25mg阿伐替尼聯(lián)合BSC或安慰劑聯(lián)合BSC,共治療24周。完成24周阿伐替尼或安慰劑治療后,所有患者都有資格接受每日25mg阿伐替尼治療,最長(zhǎng)可達(dá)5年,該研究?jī)?nèi)容是PIONEER研究的第3部分,目前正在進(jìn)行中。
研究主要終點(diǎn)是意向治療人群從基線到第24周總癥狀評(píng)分(TSS)的平均變化值(評(píng)分范圍從0~110)。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括血清類(lèi)胰蛋白酶水平減少≥50%的患者比例;外周血中KIT D816V變異等位基因頻率減少≥50%的患者比例;TSS減少≥50%和≥30%的患者比例以及骨髓活檢出的肥大細(xì)胞負(fù)荷減少≥50%的患者比例。

近年來(lái),研究者逐漸認(rèn)識(shí)到SM是一種由KIT基因突變驅(qū)動(dòng)的克隆性疾病,該突變存在于約85-90%的成人患者中,這一發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了KIT靶向治療在該疾病中的開(kāi)發(fā)和研究。PIONEER研究顯示阿伐替尼不僅能夠明顯緩解ISM患者的疾病癥狀,同時(shí)可抑制異常肥大細(xì)胞的增殖,進(jìn)而改善了患者的生活質(zhì)量,這一積極結(jié)果無(wú)疑預(yù)示著ISM患者的管理模式將邁向新紀(jì)元,從對(duì)癥治療轉(zhuǎn)換為精準(zhǔn)靶向治療。同時(shí),基于該研究結(jié)果,阿伐替尼目前已經(jīng)成為第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療ISM的藥物。目前發(fā)表的PIONEER研究結(jié)果持續(xù)時(shí)間較短,尚不足以全面評(píng)估阿伐替尼的長(zhǎng)期療效和安全性,但是相信隨著未來(lái)該研究5年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的公布,阿伐替尼在ISM治療與管理中的重要地位將進(jìn)一步鞏固并提升。