隨著年齡的增長，肝臟更容易發(fā)生代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎 (MASH)，并伴有纖維化。闡明衰老、肝臟中衰老細胞的出現(xiàn)以及 MASH 纖維化之間復雜的相互作用，對于開發(fā)治療方法至關重要。

2025年5月19日，來自中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心的蔡時青團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞亞群 (HEP) 中染色質重塑因子 BAZ2B 的上調與患者的 MASH 病理相關。在小鼠中，基因消融或肝細胞特異性敲低BAZ2B可通過保留過氧化物酶體增殖激活受體 α (PPARα) 介導的脂質代謝來減輕 HEP 衰老和 MASH 纖維化。

研究人員首先探究了BAZ2B在衰老過程中能否調節(jié)小鼠的身體代謝，發(fā)現(xiàn)與年輕小鼠相比，老年小鼠的氧氣吸收量（VO2）和二氧化碳釋放量（VCO2）以及VCO2/VO2（呼吸交換率，RER）均有所下降。

有趣的是，與年齡匹配的野生型小鼠相比，敲除BAZ2B的小鼠表現(xiàn)出更高的RER值，這表明敲除BAZ2B可使老年小鼠擁有更年輕的代謝譜。此外，敲除BAZ2B后老年小鼠的葡萄糖代謝也明顯改善。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，隨著衰老的發(fā)生，BAZ2B的表達水平在自然衰老小鼠的肝臟中顯著升高，而敲除BAZ2B后衰老肝臟中的炎癥和膠原積聚顯著減輕，這些數(shù)據(jù)表明BAZ2B會促進代謝紊亂和與年齡相關的病理。

研究人員進一步檢測了代謝相關脂肪性肝?。?MASLD）以及代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH) 患者肝臟樣本中BAZ2B的表達，發(fā)現(xiàn)與健康對照組肝臟相比，MASLD和MASH患者肝臟中BAZ2B表達顯著升高。

接下來，研究人員構造了MAS模型小鼠，發(fā)現(xiàn)與 MASLD 和 MASH 患者一樣，MASH 小鼠的肝臟中BAZ2B的表達也上調,，而BAZ2B的缺失減輕了MASH相關的肝臟衰老，表現(xiàn)為肝切片中衰老標志物水平的降低。

從機制上講，BAZ2B通過直接結合PPARα信號通路相關基因的啟動子區(qū)并降低染色質的可及性來下調相關基因的表達。

最后，研究人員測試了 HEP 中BAZ2B的特異性敲低是否可以預防與年齡相關的肝臟病變。正如預期的那樣，HEP 特異性表達的BAZ2B shRNA 成功下調了老年 (18 個月大) 小鼠的 BAZ2B 的表達，導致老年小鼠的肝臟和體重顯著減輕。此外，HEP 特異性敲低 BAZ2B可防止細胞衰老、脂質沉積、炎癥、纖維化和衰老肝臟中 PPARα 信號通路的下調 。這些結果表明HEP 特異性靶向 BAZ2B可緩解與年齡相關的肝臟病變。

總而言之，這些數(shù)據(jù)表明，靶向 BAZ2B 是減輕肝臟細胞衰老和纖維化的潛在策略。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00862-w