編者按：黑色素瘤（melanoma）是由色素生成細(xì)胞——黑色素細(xì)胞引起的惡性腫瘤，也是最致命的皮膚癌形式。近年來，腫瘤免疫療法和靶向療法的突破正在改變黑色素瘤治療，顯著提高了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者群體的存活率。

過去20年中，美國FDA批準(zhǔn)了至少13款黑色素瘤療法，藥明康德很高興能為其中多款療法賦能，助力這些創(chuàng)新療法的問世，造福病患。此外，溶瘤病毒療法、抗體偶聯(lián)藥物等多種在研的創(chuàng)新療法也有望為黑色素瘤患者帶來更多治療選擇。正值黑色素瘤知曉月，本文將分享黑色素瘤療法的研發(fā)歷程與前沿進(jìn)展。

生命延長的里程碑

早期黑色素瘤通過手術(shù)切除可以完全清除病灶，但超過一半的患者有可能復(fù)發(fā)；對(duì)于復(fù)發(fā)或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的中晚期黑色素瘤患者，傳統(tǒng)的化療和放療難以起效，中位生存期僅6~12個(gè)月，因此中晚期黑色素瘤一度被判為“絕癥”。

來自基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)和洞見改變了很多癌癥的治療標(biāo)準(zhǔn)，黑色素瘤便是其中的典型。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者James Allison教授和與本庶佑教授對(duì)免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4和PD-1的研究，催生了多款免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的涌現(xiàn)，改寫了黑色素瘤的治療格局。

1980年代中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了首個(gè)免疫檢查點(diǎn)分子——CTLA-4（全稱為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4），這類分子能夠負(fù)向調(diào)節(jié)免疫活性、抑制抗腫瘤效果。這一歷史性的發(fā)現(xiàn)為未來檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

2000年，靶向CTLA-4的單克隆抗體伊匹木單抗（ipilimumab）進(jìn)入了針對(duì)黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)階段。兩項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)，相比多肽疫苗或標(biāo)準(zhǔn)的化療，伊匹木單抗首次實(shí)現(xiàn)了顯著延長轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期，有20%的患者可以活過4年，這一比例在對(duì)照組中是0。作為首款免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品年，伊匹木單抗（商品名為Yervoy）在2011正式獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

靶向抑制PD-1的單克隆抗體同樣在黑色素瘤的治療中顯示出持久的應(yīng)答，并且產(chǎn)生更少的嚴(yán)重副作用。其中包括首款被證實(shí)具有抗腫瘤潛力的PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab，商品名Opdivo），以及在2014年獲得FDA加速批準(zhǔn)的帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）。根據(jù)2024年發(fā)表的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)長期隨訪結(jié)果，接受帕博利珠單抗的晚期黑色素瘤患者，在十年后仍有34%存活，將中位總生存期延長到32.7個(gè)月。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑從單藥治療發(fā)展到聯(lián)合療法，患者的應(yīng)答率以及生存期得到顯著提升。伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗已成為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，應(yīng)答率超過50%，可使已轉(zhuǎn)移到各個(gè)器官（包括腦部）的黑色素瘤消退。此外在2022年，Opdualag（納武利尤單抗+relatlimab）的組合療法獲FDA批準(zhǔn)，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。其中，relatlimab成為FDA批準(zhǔn)的首款LAG-3抗體，而LAG-3也成為PD-1和CTLA-4之后第三個(gè)有藥物獲批的免疫檢查點(diǎn)。

目前還有多款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批用于III期黑色素瘤的輔助療法，意味著可以幫助手術(shù)切除后具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者降低擴(kuò)散和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

▲已獲得FDA批準(zhǔn)的黑色素瘤全身系統(tǒng)治療方法，包括化療和細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥物，用于晚期黑色素瘤和手術(shù)后輔助治療（圖片來源：參考資料[2]）

靶向療法是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤新藥開發(fā)的另一個(gè)重要方向。研究發(fā)現(xiàn)，40%~60%的黑色素瘤患者具有

BRAF

BRAF

2011年，首款治療黑色素瘤的靶向小分子療法——口服BRAF抑制劑威羅菲尼（vemurafenib）獲得FDA批準(zhǔn)。2013年，另一款口服BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼（dabrafenib）獲批治療晚期黑色素瘤。以化療藥物作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)顯示，兩款BRAF抑制劑有相似的應(yīng)答率，均將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了70%以上，威羅菲尼將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%。

曲美替尼（trametinib）等MEK抑制劑靶向RAS-RAF-MEK-ERK通路中的另一種激酶。BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合治療比單藥可以更有效地減緩腫瘤生長，并解決BRAF抑制劑單藥治療容易產(chǎn)生耐藥性的問題，目前用于治療具有

BRAF V600

蓬勃發(fā)展的新興療法

免疫療法與靶向療法的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”幫助許多晚期黑色素瘤患者延長了無進(jìn)展生存期，但現(xiàn)有療法也存在其局限性。BRAF抑制劑、MEK抑制劑等靶向藥，以及抗PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑都存在耐藥性問題，其中后者在聯(lián)合用藥時(shí)還面臨著免疫介導(dǎo)的毒性增加風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這些問題，科研人員仍在致力開發(fā)新的抗癌療法。

例如，溶瘤病毒療法可以直接通過病毒感染腫瘤細(xì)胞并將其殺死，同時(shí)激活人體的先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，使機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答得以增強(qiáng)。2015年，首個(gè)溶瘤病毒療法talimogene laherparepvec（簡稱T-VEC）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

2024年，全球首款腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel）獲批治療晚期黑色素瘤。這種創(chuàng)新療法依賴于從患者的癌癥組織中提取并純化腫瘤駐留的、針對(duì)新抗原的T細(xì)胞，并在體外進(jìn)行擴(kuò)增。當(dāng)這些T細(xì)胞被重新輸回患者體內(nèi)時(shí)，它們能夠識(shí)別并攻擊惡性癌細(xì)胞，為黑色素瘤患者提供了個(gè)體化的治療方法。Iovance Biotherapeutics公司的Amtagvi也是FDA批準(zhǔn)的首款治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，在細(xì)胞療法的發(fā)展史上具有重要意義。

通過多款在研的創(chuàng)新療法，全球研發(fā)領(lǐng)域正在探索黑色素瘤精準(zhǔn)治療的新邊界。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德也通過其一體化研究平臺(tái)賦能腫瘤治療的研究，持續(xù)為黑色素瘤新藥的問世做出貢獻(xiàn)，助力開發(fā)造福全球患者的療法。

近年，靶向蛋白降解作為一類新興的藥物發(fā)現(xiàn)方法在癌癥治療領(lǐng)域快速發(fā)展。蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimera，以下簡稱PROTAC）就是其中的代表性療法，它包含與靶蛋白結(jié)合的配體和與E3泛素連接酶結(jié)合的配體，誘導(dǎo)靶蛋白和E3連接酶靠近、形成三元復(fù)合物，使靶標(biāo)被E3連接酶打上泛素化標(biāo)簽，進(jìn)而被蛋白酶體識(shí)別和降解。

MAGE-A3是一種I型黑色素瘤抗原（MAGE），在黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，是腫瘤特異性PROTAC開發(fā)中極具潛力的靶點(diǎn)。在2024年的一項(xiàng)研究中，PROTAC領(lǐng)域領(lǐng)軍人物Craig Crews教授領(lǐng)銜，利用藥明康德DEL平臺(tái)發(fā)現(xiàn)了E3連接酶銜接體（adaptor）蛋白MAGE-A3的苗頭化合物。利用該配體，作者進(jìn)一步開發(fā)了靶向MAGE-A3的PROTAC分子。

DNA編碼化合物庫（簡稱DEL）技術(shù)是全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的有力工具。在DEL興起的同時(shí)，藥明康德建立并完善了DEL技術(shù)能力，持續(xù)向工業(yè)界和學(xué)術(shù)界客戶提供多種基于DEL的篩選服務(wù)，加速新藥發(fā)現(xiàn)。過去幾年，藥明康德DEL平臺(tái)已助力來自全球科學(xué)家成功發(fā)現(xiàn)了一系列具有突破性治療潛力的創(chuàng)新分子。而上述研究再次證明了DEL技術(shù)在PROTAC開發(fā)中的重要作用。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是另一類具有治療前景的創(chuàng)新療法。受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（ROR2）是一種在黑色素瘤等多種腫瘤組織中高表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原，并且其高表達(dá)往往與疾病進(jìn)展至晚期階段以及預(yù)后不良緊密相關(guān)。

一項(xiàng)近期研究介紹了一種——BA3021。該分子能夠精準(zhǔn)響應(yīng)腫瘤微環(huán)境的酸性條件，特異性靶向腫瘤組織，避免對(duì)正常組織的脫靶毒性。根據(jù)研究論文的臨床前數(shù)據(jù)，BA3021對(duì)黑色素瘤等惡性腫瘤展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，并且具有良好的安全性特征，為ROR2陽性腫瘤患者的精準(zhǔn)治療提供了新的希望。藥明康德為這項(xiàng)研究提供了BA3021的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)與毒理學(xué)評(píng)估分析服務(wù)。目前，針對(duì)ROR2陽性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

圖片來源：123RF

過去十多年，新興療法的發(fā)展已經(jīng)讓黑色素瘤患者的存活率大大提高；未來，我們期待前沿療法的持續(xù)涌現(xiàn)，最終將為黑色素瘤患者提供更安全有效的治療策略，也將為攻克其他各類癌癥帶來啟發(fā)和希望。

參考資料：

[1] Dirk Schadendorf et al., Melanoma. Nature Reviews Disease Primers (2015) DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrdp.2015.3

[2] Brendan D. Curti et al., Recent Advances in the Treatment of Melanoma. NEJM (2021) DOI: 10.1056/NEJMra2034861

[3] Ten-Year Data for Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Demonstrates Sustained Overall Survival Benefit Versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Retrived Sep. 15, 2024 from https://www.merck.com/news/ten-year-data-for-mercks-keytruda-pembrolizumab-demonstrates-sustained-overall-survival-benefit-versus-ipilimumab-in-advanced-melanoma/

[4] Li, Ke, et al. Development of Ligands and Degraders Targeting MAGE-A3. Journal of the American Chemical Society (2024) DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c05393

[5] Chang, Hwai Wen et al. Preclinical development of ozuriftamab vedotin (BA3021), a novel ROR2-specific conditionally active biologic antibody-drug conjugate. mAbs (2025): DOI:10.1080/19420862.2025.2490078

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