病毒感染會(huì)刺激原癌蛋白PIM1激酶的表達(dá)，但其重要性及其生物學(xué)功能尚不清楚。

2025年7月6日，香港城市大學(xué)何明亮、Pan Mingyu及香港浸會(huì)大學(xué)蔡宗葦共同通訊在 Advanced Science 在線發(fā)表題為 “PIM1 Attenuates Innate Immunity to Foster Coronavirus Replication through Ubiquitin Ligase β-TrCP-Mediated IFNAR1 Degradation” 的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)，在人冠狀病毒HCoV-OC43感染期間，PIM1促進(jìn)IFNAR1降解，從而減弱細(xì)胞的先天免疫。

在病毒復(fù)制過程中，雙鏈病毒RNA和一些病毒蛋白上調(diào)PIM1的表達(dá)，導(dǎo)致E3泛素連接酶β-TrCP1在絲氨酸82位點(diǎn)磷酸化。隨后，pS82-β-TrCP1與S535/S539磷酸化的干擾素受體IFNAR1（pS535/539-IFNAR1）形成復(fù)合物，導(dǎo)致IFNAR1泛素化和降解。兩種泛抑制劑（CX-6528、SGI-1776、AZD-1208）和PIM1激酶特異性抑制劑（PIM1抑制劑2）均能有效阻斷這一過程，并強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制。 這項(xiàng)研究揭示了病毒破壞細(xì)胞先天免疫的一種新策略，為進(jìn)一步的抗病毒藥物開發(fā)提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

先天免疫由干擾素產(chǎn)生和下游干擾素反應(yīng)組成，是脊椎動(dòng)物抵御病原體感染的主要防御機(jī)制。 I型干擾素 (IFN) 通過與干擾素α/β受體亞基1 (IFNAR1) 和 IFNAR2 結(jié)合啟動(dòng)干擾素反應(yīng)，隨后誘導(dǎo) STAT1-STAT2-IRF9 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物 (ISGF3) 的形成。ISGF3 轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)并與干擾素刺激反應(yīng)元件 (ISRE) 結(jié)合，誘導(dǎo)抗病毒干擾素刺激基因 (ISG) 的表達(dá)。

細(xì)胞對(duì) I 型干擾素的敏感性取決于細(xì)胞表面 IFNAR 受體的密度。IFNAR1 的水平受溶酶體降解的控制，溶酶體降解是一種負(fù)反饋機(jī)制，可減輕與 ISG 表達(dá)相關(guān)的細(xì)胞毒性作用。這種降解涉及磷酸化依賴的泛素化，泛素化作用由含有β轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)序列的E3泛素蛋白連接酶（β-TrCP1）完成。IFNAR1的泛素化暴露了其內(nèi)化基序，從而促進(jìn)了內(nèi)化和溶酶體降解過程。包括腸道病毒A71、甲型流感病毒（IAV）、黃病毒和乙型肝炎病毒（HBV）在內(nèi)的病毒利用這種機(jī)制降低IFNAR1水平并逃避宿主細(xì)胞的防御。冠狀病毒也利用多種策略逃避先天免疫，而血清中IFNAR1的豐度與COVID-19的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。然而，確切的機(jī)制尚不清楚。

莫洛尼鼠白血病病毒1（PIM1）的前病毒整合位點(diǎn)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是一種原癌基因，與腫瘤發(fā)生、細(xì)胞周期、增殖、細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)，PIM1 能夠維持鳥苷酸結(jié)合蛋白 1 (GBP1) 的正常激活，從而促進(jìn)病原體清除。病毒感染期間，PIM1 表達(dá)上調(diào)，從而降低干擾素產(chǎn)生，并幫助病毒逃避宿主的防御。人類 β 冠狀病毒（例如 HCoV-OC43 (OC43)、MERS-CoV、SARS-CoV 和 SARS-CoV-2）感染可導(dǎo)致嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (SARS) 和其他疾病，甚至導(dǎo)致死亡。PIM1 在調(diào)節(jié)人類 β 冠狀病毒感染期間干擾素信號(hào)傳導(dǎo)中的作用尚未見報(bào)道。在本研究中，我們觀察到人類 β 冠狀病毒感染期間 PIM1 表達(dá)增加，并深入研究了 PIM1 增強(qiáng)病毒感染的潛在機(jī)制。

圖1 PIM1受HCoV感染誘導(dǎo)，促進(jìn)HCoV復(fù)制（圖源自Advanced Science ）

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503487

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