【導(dǎo)讀】死亡是一種依賴鐵的程序性細(xì)胞死亡類型，然而，RNA 結(jié)合蛋白（RBPs）在調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌（CRC）鐵死亡中的作用及潛在機(jī)制尚未得到充分探索。

近日，延邊大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“ILF3 promotes colorectal cancer cell resistance to ferroptosis by enhancing cysteine uptake and GSH synthesis via stabilizing SLC3A2 mRNA”，本研究中，研究人員通過 RNA 測序（RNA-seq）分析發(fā)現(xiàn)，RNA 結(jié)合蛋白（RBP）ILF3 是結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。本研究證明，ILF3 的缺失抑制了 CRC 細(xì)胞的生長，并增加了細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。RNA-seq 數(shù)據(jù)和氨基酸代謝組學(xué)的聯(lián)合分析表明，ILF3 與谷胱甘肽（GSH）的合成存在關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步的研究證實(shí)，ILF3 敲低通過調(diào)節(jié) SLC3A2 介導(dǎo)的胱氨酸攝取降低了 GSH 的合成。免疫共沉淀和液相色譜 - 質(zhì)譜分析表明，E3 連接酶 TRIM17 參與了 TNF-α 誘導(dǎo)的 ILF3 上調(diào)。具體而言，腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制了 ILF3 與 TRIM17 之間的相互作用，從而保護(hù) ILF3 不受泛素介導(dǎo)的降解。這導(dǎo)致 ILF3 水平升高，從而對抗鐵死亡。總之，本研究強(qiáng)調(diào)了 ILF3 在結(jié)直腸癌（CRC）中的致癌作用，并表明敲低 ILF3 可能是治療 CRC 的一種有前景的方法。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07872-x#Sec21

研究背景

01

鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動且依賴鐵的程序性細(xì)胞死亡形式。大量證據(jù)表明，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡受到抑制，誘導(dǎo)鐵死亡——無論是單獨(dú)使用還是與傳統(tǒng)療法聯(lián)合使用——都是很有前景的抗腫瘤策略。因此，對鐵死亡有更深入的了解可能會為癌癥治療提供有效的策略。

ILF3 的敲低可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡敏感性

02

為了探究 ILF3 在鐵死亡中的作用，研究人員敲低了結(jié)直腸癌細(xì)胞中的 ILF3 表達(dá)。CCK8 檢測表明，ILF3 缺失顯著增加了結(jié)直腸癌細(xì)胞對 RSL3 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的敏感性。此外，ILF3 敲低顯著增強(qiáng)了 RSL3 誘導(dǎo)的丙二醛生成和脂質(zhì)過氧化。透射電子顯微鏡顯示，與 sh-Con 組相比，ILF3 敲低細(xì)胞在 RSL3 處理后表現(xiàn)出更明顯的線粒體萎縮和膜密度增加。

重要的是，ILF3 敲低細(xì)胞在 RSL3 處理后表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖抑制，這一效應(yīng)可通過鐵死亡抑制劑 ferrostatin-1 恢復(fù)。相反，其他細(xì)胞死亡抑制劑，包括 Z-VAD-FMK（凋亡抑制劑）、3-甲基腺嘌呤（自噬抑制劑）和 Necrostatin-1（壞死抑制劑），均未能逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)，這表明由 ILF3 敲低引起的細(xì)胞死亡依賴于鐵死亡，而非由其他細(xì)胞死亡途徑介導(dǎo)。在三維球體實(shí)驗(yàn)中也獲得了類似的結(jié)果。

為了進(jìn)一步評估 ILF3 耗竭對體內(nèi)鐵死亡的影響，研究人員建立了皮下異種移植小鼠模型。接種和注射示意圖見圖 1G。如圖 1H 和 I 所示，在 RSL3 存在的情況下，與對照組相比，ILF3 敲低組的腫瘤體積和重量均顯著降低，而各組小鼠體重?zé)o顯著差異。小鼠肝臟和腎臟組織的 HE 染色表明，RSL3 治療未出現(xiàn)明顯的毒性。此外，用 RSL3 處理的 ILF3 敲低組中 Ki-67 和 ILF3 的表達(dá)水平顯著降低，4-HNE 和 PI 陽性細(xì)胞的數(shù)量增加。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 ILF3 敲低在體內(nèi)促進(jìn)了鐵死亡的敏感性。

ILF3 的敲低可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡敏感性

SenExo-cCCT2 與化療及序貫抗 PD-L1 治療協(xié)同作用抑制胰腺癌進(jìn)展

結(jié)論

03

綜上，ILF3 與 SLC3A2 mRNA 之間的相互作用是調(diào)節(jié)胱氨酸攝取和谷胱甘肽合成的關(guān)鍵事件，進(jìn)而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡抗性。TNF-α 通過抑制 TRIM17 介導(dǎo)的泛素化來上調(diào) ILF3，從而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡抗性。本研究結(jié)果表明，ILF3 可能成為以鐵死亡為靶點(diǎn)的癌癥治療的潛在治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07872-x

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