作者：王川

每到流感高發(fā)季，社區(qū)門診前就會排起長龍；新冠時期，我們更將“全民接種”進行到底。若有一款專門對抗癌癥的疫苗，能在癌細胞尚未擴散時奪回主動權，那將給肺癌患者帶來前所未有的福音。今天，小愛帶你走進肺癌疫苗的研究前沿，一探究竟。

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肺癌疫苗有哪些“家族成員”？

它們有何不同？

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核酸疫苗：

給肺癌“量身訂做”的基因說明書

把肺癌的“身份證明”——新抗原基因序列（如EGFR突變位點、MAGE-A3表位等）寫進一份“電子說明書”，用脂質納米顆粒（LNP）包裝后注射入皮，細胞就能照著說明書自己“翻譯”出抗原蛋白。例如拜恩泰科（BioNTech）的BNT116疫苗同時編碼多種非小細胞肺癌新抗原，莫德納（Moderna）的mRNA-4157疫苗則根據(jù)患者個人突變定制，堪稱“私人訂制”。優(yōu)點是從基因測序到疫苗只需數(shù)周，可一次打擊多個靶點。它的缺點是“說明書”怕熱、需超低溫保存，而且對同一載體重復接種時可能被“中和”。

mRNA疫苗利用疾病特異性靶向抗原策略誘導免疫

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肽/蛋白疫苗：

送上肺癌“指紋”小片段

就像把肺癌細胞表面最具代表性的“指紋”——短肽（MUC1、CEA、EGF等）或重組蛋白——合成好，一針打進去讓免疫系統(tǒng)速記，配合上佐劑就像辣味佐料，幫反應更火熱。古巴的 CIMAvax-EGF用EGF偶聯(lián)外膜蛋白P64k已在多國進行Ⅲ期試驗。優(yōu)點是工藝成熟、常溫保存、成本低；要注意的是單一表位免疫力有限，常需多次加強或與其他療法配合，并且要挑對 HLA 類型，否則易被腫瘤“金蟬脫殼”。

肽/蛋白疫苗作用機制

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樹突狀細胞（DC）疫苗：

體外培養(yǎng)“特種教練”

科學家從患者血液中分離單核細胞，體外培養(yǎng)成“特種教練”——樹突狀細胞，加載NSCLC腫瘤裂解物或新抗原肽庫，再回輸體內，直接召集并訓練T細胞上陣。樹突狀細胞可是腫瘤細胞免疫治療中不可或缺的一員，1973年由STEINMAN和其導師COHN在小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)。DC疫苗已設計用于治療多種類型癌癥，除了非小細胞肺癌，還有前列腺癌、腎癌、神經膠質瘤等。它的優(yōu)點是能覆蓋未知抗原、激活更強免疫；缺點是制備耗時（2–3周）、成本高，對實驗室條件要求苛刻。

多種新型DC疫苗的生產流程及原理

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病毒載體疫苗：

借“微型快遞”送抗原

這類疫苗用無毒的病毒（如MVA或poxvirus）當快遞小哥，把肺癌抗原基因（CEA、MUC1、KRAS突變等）送到細胞，一石二鳥：既有轉導載荷，又帶病毒衣殼上的病原體相關分子模式（PAMPs）佐劑效應。PAMPs（即天然的“免疫信號”）被免疫系統(tǒng)的模式識別受體捕捉，發(fā)揮天然佐劑作用，既激活先天免疫，又增強隨后產生的T細胞反應。它的優(yōu)點是轉導高效、持續(xù)表達；需注意的是，預存載體抗體可能降低后續(xù)給藥效果，通常需要采用首檢-加強（prime-boost）策略，并在劑量設計上平衡免疫激活與炎癥反應。

載體疫苗作用機制

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接種肺癌疫苗，我能收獲哪些好處？

需要注意什么呢？

接種肺癌疫苗后，攜帶的抗原分為兩種——腫瘤特異性抗原僅在癌細胞中出現(xiàn)、腫瘤相關性抗原雖然在少數(shù)正常組織中也有表達，但在腫瘤細胞上濃度遠高于正常水平——因此注射后，T細胞能精準識別并靶向清除癌細胞，而不會像化療那樣“無差別轟炸”全身。注射后不僅能迅速激發(fā)大量效應T細胞，部分T細胞分化為記憶T細胞，長時間留在血液與淋巴組織中，形成“免疫哨兵”，一旦腫瘤復發(fā)或微小轉移出現(xiàn)，記憶T細胞能在數(shù)小時內重新激活并啟動攻擊。

另外，疫苗副作用低，常見的注射部位紅腫、輕微低熱與疲倦，多在1–2天內自行緩解，不會出現(xiàn)嚴重骨髓抑制；與PD-1/PD-L1抗體、化療或放療聯(lián)用，可實現(xiàn)協(xié)同增效，提升整體療效。

為確保安全與療效，建議接種前后定期監(jiān)測血常規(guī)（重點關注淋巴細胞）、肝腎功能及腫瘤標志物，并每2–3個月行CT或PET-CT評估病灶和炎癥情況。若出現(xiàn)持續(xù)高熱、劇烈紅腫或其它非典型癥狀，應及時就醫(yī)。此外，保持適度運動、均衡飲食與充足睡眠，有助于提高免疫耐受性，使疫苗發(fā)揮最佳效果。

圖片來源：攝圖網

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全球肺癌疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀如何？

我們先來看看非小細胞肺癌，目前，針對NSCLC的疫苗研發(fā)較為廣泛。

CIMAvax-EGF作為首個在真實世界中開展的EGF脫靶蛋白疫苗，I/II期研究顯示一線化療后復發(fā)或穩(wěn)定患者中，OS達14.6個月、PFS達8.2個月，且耐受性良好；其與PD-1抑制劑納武利尤單抗的Ⅱ期聯(lián)合研究也在開展中。

mRNA疫苗BNT116聯(lián)用多西他賽的I期初步數(shù)據(jù)顯示，20例晚期PD-L1高表達患者中7例獲得部分緩解，10例病情穩(wěn)定，提示mRNA平臺在NSCLC中的可行性。

樹突狀細胞疫苗AdCCL21-DC在Ⅰ期研究中安全性良好，16例患者中6例出現(xiàn)全身性免疫反應；半同基因成纖維細胞疫苗、TG4010與化療、V940+pembrolizumab等多項Ⅱ/Ⅲ期試驗也在進行，預計未來將有更多免疫治療與疫苗組合方案進入臨床驗證。

mRNA疫苗臨床試驗

肽/蛋白疫苗臨床試驗

DC疫苗臨床試驗

載體疫苗臨床試驗

SCLC疫苗研究起步相對較晚，目前尚無獲批產品。早期III期Silva研究中，抗BEC2單抗聯(lián)合BCG接種未能顯著改善局限期SCLC患者的生存結局，但為后續(xù)抗體-疫苗策略提供了安全性參照。以腫瘤抑癌基因p53為靶點的樹突狀細胞-腺病毒疫苗（INGN-225）在I/II期研究中顯示良好的注射部位耐受性和免疫應答，并已獲批聯(lián)合化療（含或不含全反式維甲酸）進行Ⅱ期試驗；Ad.p53-DC與納武利尤單抗/伊匹木單抗的Ⅱ期聯(lián)合研究也在推進。

此外，體外脈沖p53或RAS突變肽的抗原呈遞細胞疫苗及AdCCL21-DC聯(lián)合帕博利珠單抗的研究，正探索進一步激活SCLC患者的特異性免疫反應。盡管目前SCLC疫苗臨床數(shù)據(jù)仍有限，但以DC疫苗和基因載體疫苗為代表的新一代平臺顯示出可喜的安全性和免疫學活性，為未來改善SCLC治療格局提供了新思路。

關于小細胞肺癌疫苗的相關臨床試驗

科學的腳步從不停歇，肺癌疫苗的研發(fā)也正邁著堅實步伐走向臨床應用。這些疫苗的設計針對每個患者的獨特腫瘤抗原，為精準醫(yī)學提供了一個重要的工具，盡管面臨多種生產和應用上的挑戰(zhàn)，但其在癌癥治療中的潛在價值不容忽視。隨著科技的進步和研究的深入，個性化疫苗將可能更加普及和經濟，為更多的癌癥患者帶來希望。

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