阿爾茨海默癥國產(chǎn)新藥再遇滑鐵盧。

8月12日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，綠谷制藥的阿爾茨海默癥藥物甘露特鈉被下發(fā)藥品通知件。此次針對甘露特鈉的通知并沒有相應(yīng)的審批文號，意味著“九期一”沒能獲得再注冊批準(zhǔn)。

國家藥監(jiān)局下發(fā)的通知件有多種含義，既可以是獲批通過，也可能是發(fā)一個不予通過的通知，主要區(qū)別在于是否附帶了批號。甘露特鈉的藥品注冊證書已滿五年，到期應(yīng)當(dāng)由藥企再次遞交上市申請，由國家藥監(jiān)局審批續(xù)簽。根據(jù)受理號，被下發(fā)通知件的正是2024年綠谷遞交的甘露特鈉膠囊兩項補充申請。

甘露特鈉膠囊，俗稱“九期一”、“971”，是國內(nèi)首款阿爾茨海默癥的自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，2019年11月首次在國內(nèi)附條件批準(zhǔn)上市。自上市以來，“九期一”就備受爭議。今年4月起，“九期一”歷經(jīng)斷貨、停工停產(chǎn)等諸多風(fēng)波，綠谷回應(yīng)是因為藥品注冊證到期，同時也開啟了與學(xué)術(shù)界的隔空論戰(zhàn)。這一系列事件讓外界對這款阿爾茨海默癥國產(chǎn)新藥的關(guān)注度迅速上升。

截至發(fā)稿，綠谷制藥未對“九期一”通知件一事作出官方回應(yīng)。

備受爭議的國產(chǎn)新藥

“九期一”于2019年11月上市，拿到的是“有條件批準(zhǔn)”的批文。這是當(dāng)時藥品審評審批改革中的階段性做法，這一規(guī)則在日后不斷優(yōu)化，如今已經(jīng)固定為“附條件批準(zhǔn)”的審批模式。

有條件批準(zhǔn)和附條件批準(zhǔn)，一字之差，要求卻相差甚遠(yuǎn)。現(xiàn)在的“附條件批準(zhǔn)”已經(jīng)非常規(guī)范，要求藥品上市后繼續(xù)完成臨床研究，原則上要在4年內(nèi)換成“完全批準(zhǔn)”的批文才行，否則就要退市。但當(dāng)年的“有條件批準(zhǔn)”卻沒有這樣嚴(yán)格的時限要求，這才誕生了甘露特鈉等一批創(chuàng)新藥。

不過，無論是什么藥品，拿到的藥品注冊批件都只有5年的有效期，到期后需要換發(fā)新證。藥監(jiān)局在這個過程中可以再卡一道。

甘露特鈉膠囊是從海藻中提取，靶向作用于腦腸軸，通過重塑腸道菌群，抑制神經(jīng)炎癥，減少Aβ沉積和tau磷酸化，以此改善認(rèn)知功能。研究表明，輕中度阿爾茨海默患者使用甘露特鈉單藥治療9個月后，較安慰劑可顯著改善認(rèn)知功能。該藥物從上市受理到最終獲批上市僅不到一年，終結(jié)了十余年來阿爾茨海默癥患者無新藥可醫(yī)的困境。

“九期一”的獲批，讓業(yè)界無比震驚，也一直備受爭議，行業(yè)內(nèi)外引發(fā)的論戰(zhàn)不斷。主要爭議點在于“九期一”的作用機制以及其臨床試驗的可靠性。因為外界質(zhì)疑“九期一”的三期臨床試驗持續(xù)時間也比業(yè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)要短。

下發(fā)“有條件批準(zhǔn)”批文之后，國家藥監(jiān)局要求綠谷繼續(xù)進行藥理機制方面，以及藥物長期安全性、有效性的研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。綠谷制藥也表示：新藥上市后最重要的第一件事，是臨床再評價。第二個就是做真實世界研究。

2020年，綠谷制藥“九期一”的一項國際多中心的三期臨床試驗在美正式批準(zhǔn)。然而在2022年5月，綠谷制藥官方宣布，受到新冠疫情、融資未能到位的多重影響，“九期一”的國際多中心III期臨床被提前終止。綠谷制藥當(dāng)時回應(yīng)媒體稱“終止與安全性無關(guān)”。

AD患者的用藥困境

今年年初，各地突然傳出消息：買不到甘露特鈉膠囊，患者面臨斷藥風(fēng)險，讓這款曾引發(fā)過無數(shù)討論的藥品再次登上輿論話題。

很快，媒體挖到“九期一”因為沒拿到換發(fā)的生產(chǎn)批件，公司已經(jīng)停工停產(chǎn)。消息擴散的同時，部分電商平臺上“九期一”的售價普漲至400到500元區(qū)間，甚至有的高達(dá)5000元一盒。

5月19日，綠谷曾發(fā)布官方消息稱，公司了解到各地患者甘露特鈉膠囊“購藥難”的情況，以及個別購藥渠道急速漲價。在對外回應(yīng)中，綠谷多次表示，公司正在和監(jiān)管部門積極溝通，希望能拿到續(xù)批的生產(chǎn)許可。

之所以引發(fā)這樣的輿論風(fēng)暴，是因為在公眾看不到的角落里一大批患者的家屬反映：阿爾茲海默癥患者吃了“九期一”的確有用，斷供之后不知道還能吃什么藥。

公眾輿論中，盡管圍繞“九期一”有諸多像“這種藥吃了相當(dāng)于安慰劑”的評論，但從患者及家屬的角度看，“九期一”是經(jīng)濟實惠的選擇。2021年底，“九期一”被納入國家醫(yī)保目錄，價格從每盒895元降至296元。2024年來，衛(wèi)材的侖卡奈單抗、禮來的多奈單抗都在中國成功獲批，但兩款阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物都并未進入醫(yī)保，一年費用在20萬至30萬元的水平。這是過去大專家、大媒體都沒有注意到的事實。

“九期一”也并非完全沒有學(xué)術(shù)支持。在《阿爾茨海默病多元康復(fù)干預(yù)中國專家共識（2025）》中，甘露特鈉膠囊得到了“強推薦”，證據(jù)質(zhì)量顯示為“高”。綠谷也引用了諸多文獻(xiàn)來證明“九期一”的有效性。

五年之期已至?！熬牌谝弧敝坏玫搅艘粋€藥品注冊證失效的結(jié)局?，F(xiàn)在綠谷的存貨消耗殆盡，阿爾茨海默癥患者又回到了最初的無藥可用的困境。

沒了“九期一”后，綠谷也陷入僵局。據(jù)媒體報道，今年7月，綠谷內(nèi)部召開線上會議，宣布將裁去近八成的員工，僅留下一小部分員工繼續(xù)支持臨床即時檢驗。未來的綠谷，何去何從？

撰稿丨楊曦霞

編輯丨江蕓 賈亭

運營｜李木子

插圖｜視覺中國

聲明：健識局原創(chuàng)內(nèi)容，未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載