整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

在精準(zhǔn)醫(yī)療的推動(dòng)下，ALK、ROS1等靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為部分非小細(xì)胞肺癌患者帶來了革命性的治療突破。從一代到二代、三代靶向藥物的迭代升級(jí)，不僅讓患者的生存期得到顯著延長(zhǎng)，部分患者甚至實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期帶瘤生存的目標(biāo)。不過，治療過程中仍面臨著不少挑戰(zhàn)。耐藥問題始終是無法回避的難題，ALK G1202R、ROS1 G2032R等耐藥突變讓部分患者陷入治療困境；同時(shí)，面對(duì)眾多藥物，如何排兵布陣、科學(xué)選擇，也成為醫(yī)患關(guān)注的焦點(diǎn)。

在這篇文章中，小愛提煉了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授與山東大學(xué)齊魯醫(yī)院王秀問教授于7月30日在“靶向攻堅(jiān)：肺癌罕見靶點(diǎn)診療策略全解析”直播中的精華內(nèi)容，為大家解讀ALK和ROS1等罕見靶點(diǎn)的治療策略與未來方向，助力患者們?cè)诎邢蛑委煹牡缆飞仙僮邚澛?、科學(xué)抗癌。

共性問題科普

問：ALK與ROS1具有“同源性”，那么這兩個(gè)靶點(diǎn)間具體存在哪些相同之處和差異？為何稱這兩個(gè)靶點(diǎn)為“鉆石突變”？

林根教授：ALK與ROS1之所以具有同源性，核心在于兩者的空間構(gòu)象較為相似。若以樹來比喻不同靶點(diǎn)，它們就像是同一樹干上長(zhǎng)出的葉子，屬于親緣關(guān)系較近的“親戚”；而那些來自不同樹干的靶點(diǎn)，同源性則會(huì)相差較遠(yuǎn)。正因如此，ALK和ROS1常被放在一起討論，且不少針對(duì)ALK的藥物也可用于治療ROS1相關(guān)問題，這就如同一把鑰匙稍作調(diào)整就能打開兩把結(jié)構(gòu)相似的鎖。不過，這兩個(gè)靶點(diǎn)雖同源性高，但仍存在一定差異，不能完全混為一談。

至于“鉆石突變”這一稱呼，源于它們?cè)谥委熤姓宫F(xiàn)出的優(yōu)異療效。三代藥物對(duì)其的控制時(shí)間可超過5年（60個(gè)月），即便其他二代藥物，也能達(dá)到40多個(gè)月的控制效果，是療效非常突出的治療靶點(diǎn)，所以習(xí)慣稱之為“鉆石”。

問：針對(duì)ALK/ROS1融合基因的檢測(cè)方式多種多樣（包括FISH、IHC、PCR、NGS等），這些檢測(cè)方式都分別適合哪些場(chǎng)景？各有哪些優(yōu)缺點(diǎn)？

王秀問教授：目前已進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，而精準(zhǔn)檢測(cè)是精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，只有檢出不同靶點(diǎn)并采取相應(yīng)治療手段，才能讓治療取得良好效果。目前，ALK/ROS1融合基因的檢測(cè)方法較多，包括IHC、FISH、PCR以及二代測(cè)序（NGS）等。這些檢測(cè)方法在所需標(biāo)本、檢測(cè)時(shí)長(zhǎng)和檢測(cè)費(fèi)用上存在差異。

具體來說，IHC是一種速度快、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的檢測(cè)方法。FISH目前是ALK融合基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。PCR和NGS 則能夠同時(shí)進(jìn)行多個(gè)靶點(diǎn)的檢測(cè)。在臨床應(yīng)用中，NGS的使用范圍相對(duì)更廣，這是因?yàn)楫?dāng)標(biāo)本量較少時(shí)，若僅檢測(cè)單個(gè)靶點(diǎn)，可能無法對(duì)更多靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)，而NGS能較好地解決這一問題。此外，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南也優(yōu)先推薦這類檢測(cè)方法。

問：免疫組化陽性結(jié)果可以作為ALK患者服用ALK-TKI依據(jù)，但ROS1患者免疫組化陽性仍需再經(jīng)過FISH或NGS確認(rèn)后才可以作為服藥依據(jù)，這是什么原因？

王秀問教授：ALK的免疫組化結(jié)果具有高度特異性，其經(jīng)過驗(yàn)證的抗體與金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果具有良好的一致性。此外，大型臨床研究也證實(shí)，ALK免疫組化結(jié)果與ALK-TKI的療效關(guān)聯(lián)顯著，因此目前多項(xiàng)指南均認(rèn)可將其檢測(cè)結(jié)果直接用于指導(dǎo)臨床用藥。

但ROS1的情況有所不同，其免疫組化所用抗體的總體特異性不足，導(dǎo)致假陽性的概率較高。因此，ROS1患者免疫組化呈陽性時(shí)，需進(jìn)一步通過PCR或NGS等方法確認(rèn)，才能作為臨床用藥選擇的依據(jù)。當(dāng)然，在實(shí)際應(yīng)用中，可根據(jù)不同的檢測(cè)需求、條件等，選擇合適的檢測(cè)方法。如前文所述，ALK可直接依據(jù)免疫組化結(jié)果，但ROS1僅靠免疫組化結(jié)果是不夠的。

問：假設(shè)一名初診的年輕女性患者，應(yīng)該如何安排分子檢測(cè)來提高融合基因檢出率？以NGS為例，如果DNA水平檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮裕欠襁€需要在RNA水平進(jìn)一步驗(yàn)證？

王秀問教授：如前文所述，年輕女性患者在基因檢測(cè)方面有其特點(diǎn)。過去的研究表明，不吸煙的女性肺癌患者（尤其是腺癌）中，驅(qū)動(dòng)基因陽性的概率很高，例如EGFR突變。對(duì)于年輕女性而言，ALK、ROS1等融合基因陽性的情況也較為常見。

在這種情況下，若想通過一次檢測(cè)獲得多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的變異信息，NGS是一個(gè)非常好的選擇。雖然僅針對(duì)ALK檢測(cè)時(shí)，免疫組化即可滿足需求，但考慮到年輕女性可能存在多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因陽性的情況，NGS仍為更優(yōu)的檢測(cè)方式。

若在DNA水平通過NGS檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮裕敲丛赗NA水平進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)是非常有必要的，這有助于避免漏檢相關(guān)基因變異。

問：ROS1和ALK基因兩者具有高度的同源性，這是否意味著ALK-TKI對(duì)ROS1融合也都有一定的療效？ALK-TKI用于ROS1融合治療，療效如何？

林根教授：患者常常會(huì)將ALK與ROS1完全混為一談，但實(shí)際上兩者存在諸多細(xì)致差別，不能將ALK的治療方案直接套用于ROS1。

以藥物療效為例，ALK的抑制劑分為一代、二代和三代，一代藥物包括克唑替尼，二代有塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼等，三代則有洛拉替尼。在ALK融合的治療中，一代藥物克唑替尼的療效并非十分理想，二代藥物療效顯著提升，三代藥物的療效則更為優(yōu)異。而在ROS1融合的治療中，克唑替尼的療效相當(dāng)不錯(cuò)，疾病控制時(shí)間可達(dá)19至22個(gè)月左右，但它對(duì)腦部病灶的療效欠佳，因不易透過血腦屏障，患者容易出現(xiàn)腦部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。不過相較于其在ALK融合治療中僅9至11個(gè)月的疾病控制時(shí)間，克唑替尼在ROS1融合治療中的表現(xiàn)更為突出。

在耐藥處理方面，兩者也存在明顯差異。ALK融合患者在接受治療后可能出現(xiàn)二次突變，且不同代際藥物對(duì)應(yīng)的突變情況有所不同。一代藥物治療后出現(xiàn)的二次突變，以及二代藥物治療后出現(xiàn)的G1202R突變，其比例很少超過20%；而二代藥物治療后較常見的G1202R突變，則需要使用三代藥物。但在ROS1融合患者中，耐藥原因大多與G2032R突變相關(guān)，針對(duì)這一突變，需采用瑞普替尼或他雷替尼等新一代藥物才能有效逆轉(zhuǎn)，若使用二代藥物如恩曲替尼等，對(duì)G2032R突變的療效均不理想，因此絕不能將ALK的耐藥處理方案套用于ROS1。值得注意的是，洛拉替尼雖未獲批用于ROS1融合的治療，但其對(duì)G2032R突變也有一定療效，因此有時(shí)可推薦用于克唑替尼耐藥后的ROS1融合患者。在ROS1融合的耐藥情況中，G2032R突變占比接近50%以上，針對(duì)此類情況，主要采用瑞普替尼或他雷替尼進(jìn)行處理。

綜上所述，ALK與ROS1在治療上雖有相似之處，但差異更為顯著，尤其在耐藥處理方面，不同藥物的療效差異很大。此外，在一線治療中，兩者的療效數(shù)據(jù)也存在差別，且并非所有用于ALK的藥物都對(duì)ROS1有效，ROS1的療效與其專用藥物也不能完全混為一談。

問：ALK抑制劑可分為一代二代三代，ROS1為何分為“新一代”？患者在一線治療時(shí)，應(yīng)該如何選擇藥物？

林根教授：在ROS1陽性患者的一線治療中，克唑替尼等藥物均有不錯(cuò)的療效，相關(guān)研究已證實(shí)其臨床價(jià)值。而在二線治療中，瑞普替尼、他雷替尼等藥物的應(yīng)用已得到較為廣泛的認(rèn)可。

ROS1的耐藥機(jī)制與ALK存在顯著差異。在ALK陽性患者中，若一線使用一代藥物克唑替尼，二次突變的發(fā)生率約為20%，且無占比極高的優(yōu)勢(shì)突變；若一線使用二代 ALK 抑制劑，二次突變發(fā)生率可達(dá)20%-40%，其中存在占比顯著的優(yōu)勢(shì)突變。但ROS1的耐藥情況不同，約50%的耐藥與G2032R突變相關(guān)，因此需要使用新一代抑制劑。

ALK抑制劑分為一代、二代、三代，主要依據(jù)其分子構(gòu)象、與靶點(diǎn)的特異性結(jié)合方式等特征進(jìn)行區(qū)分。而ROS1抑制劑的“新一代”界定，核心在于分子結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)。以往的瑞普替尼、恩曲替尼、克唑替尼等藥物，因具有NTRK抑制活性，可能引發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)。目前還有更新一代的ROS1抑制劑，已去除NTRK靶點(diǎn)抑制活性，專門針對(duì)ROS1發(fā)揮作用。同時(shí)，這類新一代抑制劑屬于小分子藥物，能夠完全進(jìn)入ATP 結(jié)合環(huán)，不僅療效更專一，還能降低神經(jīng)相關(guān)副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。正是基于這些特性，ROS1抑制劑會(huì)被劃分為一代和新一代。

問：常有患者表示不愿意選擇新一代藥物的一個(gè)主要顧慮是擔(dān)心耐藥后無藥可用，習(xí)慣性的將新藥滯后使用，“不舍得”過早服用，這種做法是否合理？新一代藥物應(yīng)該“先用”還是“后用”？

王秀問教授：在臨床實(shí)踐中，確實(shí)常有患者存在這樣的顧慮，擔(dān)心用藥后后續(xù)藥物選擇受限，這種心情可以理解，但實(shí)際情況并非如此。

從疾病控制療效來看，以三代ALK抑制劑洛拉替尼為例，其在一線治療中的中位無進(jìn)展生存期（PFS）五年尚未達(dá)到，顯著長(zhǎng)于一代藥物及其他二代藥物序貫治療的整體時(shí)間。若一種藥物的疾病控制時(shí)間能超過原先兩種甚至三種藥物的聯(lián)合效果，從療效角度便值得優(yōu)先考慮。

其次，耐藥在臨床治療中雖不可避免，但干預(yù)次數(shù)越多，耐藥機(jī)會(huì)可能越大。多次治療打擊會(huì)使耐藥機(jī)制更復(fù)雜，進(jìn)而增加后續(xù)治療難度。

此外，還需考慮患者在整個(gè)疾病進(jìn)程中是否有機(jī)會(huì)使用到療效更好的藥物。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，僅有42%接受二代藥物治療的患者能獲得后線治療機(jī)會(huì)，相當(dāng)一部分患者在使用二代藥物后便失去了進(jìn)一步接受其他治療的可能，自然也無法使用那些療效更優(yōu)的藥物。若因滯后使用而錯(cuò)失使用好藥的機(jī)會(huì)，損失會(huì)更大。

綜合療效、耐藥機(jī)制以及用藥機(jī)會(huì)等因素，新一代藥物應(yīng)優(yōu)先使用。不必過度擔(dān)憂耐藥后無藥可用，隨著研究的深入，對(duì)耐藥機(jī)制的了解不斷加深，后續(xù)治療藥物和策略也在持續(xù)發(fā)展，除了酪氨酸激酶抑制劑（TKI），化療、靶向治療、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等多種藥物及新一代藥物均在研發(fā)應(yīng)用中。

問：哪些中晚期ALK、ROS1陽性患者可以考慮手術(shù)治療？應(yīng)在什么時(shí)間節(jié)點(diǎn)可以評(píng)估患者是否可以手術(shù)？術(shù)后是否需要ALK/ROS1-TKI來進(jìn)行輔助治療？

林根教授：目前，臨床常規(guī)中能夠進(jìn)行手術(shù)治療的患者，至少是ⅢA期以前的病人，部分可切除的ⅢA期病人也可能具備手術(shù)機(jī)會(huì)。不過，臨床中也存在一些特殊情況，例如部分原本無法手術(shù)的局部晚期甚至晚期ALK融合陽性患者，在服用ALK靶向藥物后，病灶得到較好控制，進(jìn)而接受了手術(shù)，這樣的案例并不少見，但首先需要明確常規(guī)治療規(guī)范。

對(duì)于不能手術(shù)的局部晚期患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為口服靶向藥，可聯(lián)合或不聯(lián)合化放療。而Ⅳ期患者以全身治療為主，手術(shù)并非廣泛適用，僅在出現(xiàn)寡進(jìn)展或寡轉(zhuǎn)移等特定情況下，部分患者可能具備手術(shù)適應(yīng)癥，這是目前的常規(guī)做法，不應(yīng)隨意推廣。不過，臨床上部分晚期患者在服用ALK靶向藥物后，病灶明顯減少，甚至CT僅顯示微小殘留病灶，這類患者常會(huì)詢問是否可以手術(shù)。需要明確的是，目前尚無高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明這類患者能從手術(shù)中獲益。

以下幾類患者可考慮相關(guān)干預(yù)：其一，寡進(jìn)展或寡轉(zhuǎn)移患者，外科或局部根治性干預(yù)手段是必要的，能實(shí)現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的病情控制，需篩選合適患者積極進(jìn)行局部干預(yù)，包括手術(shù)和放療；其二，ALK或ROS1陽性患者在服用靶向藥后，全身病灶控制良好，PET-CT顯示僅殘留少量（如一兩個(gè)）高代謝病灶時(shí)，可嘗試局部處理，如射頻消融、放療等，以提高控制效果。

關(guān)于是否需要進(jìn)行根治性手術(shù)治療，目前并不推薦。對(duì)于彌漫性、廣泛轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益尚無高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。若要追求局部病灶的清除，還有放療、介入治療等多種局部處理手段可供選擇。因此，對(duì)于Ⅳ期患者，選擇根治性局部處理手段需極為慎重，不應(yīng)濫用手術(shù)。

問：今年ASCO會(huì)議中，ALK/ROS1或其他罕見靶點(diǎn)領(lǐng)域有哪些突破性進(jìn)展？這些研究成果對(duì)患者的一線治療格局有哪些影響？

王秀問教授：每年的重要學(xué)術(shù)會(huì)議都會(huì)涌現(xiàn)諸多研究進(jìn)展，在ALK、ROS1及其他罕見靶點(diǎn)領(lǐng)域也不例外。以ALK靶點(diǎn)為例，去年相關(guān)研究已取得優(yōu)異結(jié)果，今年ASCO會(huì)議上的研究則進(jìn)一步聚焦細(xì)節(jié)。例如，洛拉替尼的研究分析了疾病緩解深度與無進(jìn)展生存期（PFS）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)疾病控制的緩解深度越高，患者五年內(nèi)的PFS率就越高；緩解深度較低時(shí)，PFS率則相對(duì)較差。同時(shí)，研究還探討了疾病控制情況與ctDNA檢測(cè)結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，以及其他ROS1抑制劑（如他雷替尼）在因不良反應(yīng)減量后對(duì)療效的影響等細(xì)節(jié)問題。這些研究成果雖聚焦具體細(xì)節(jié)，但可能會(huì)對(duì)臨床治療決策及藥物選擇產(chǎn)生影響。

此外，ALK抑制劑的應(yīng)用已從晚期腫瘤一線治療拓展至圍手術(shù)期治療，相關(guān)探索不斷深入。例如，除了ALINA研究用于手術(shù)輔助治療外，其在新輔助治療中的效果也在研究中。

值得關(guān)注的是，會(huì)議還報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于患者偏好的研究。該研究探討了在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療過程中，患者對(duì)療效（如PFS）和不良反應(yīng)的關(guān)注程度差異。結(jié)果顯示，患者對(duì)無進(jìn)展生存的關(guān)注度極高，相比之下，不良反應(yīng)的重要性相對(duì)較低，在與生存相關(guān)的考量中處于次要位置。這一結(jié)果也為臨床治療中的藥物選擇提供了參考依據(jù)。

問：針對(duì)在一線使用一代和二代藥物出現(xiàn)耐藥的患者，是否必須要重新穿刺取病理來找出耐藥位點(diǎn)？能否直接按照一代之后用二代，二代之后用三代的策略來盲試？

林根教授：在ALK領(lǐng)域，目前使用一代藥物的患者已越來越少。初始治療應(yīng)采用最佳方案，全力打擊腫瘤，這一點(diǎn)已非常明確。對(duì)于ALK陽性患者，一代藥物已不再推薦，通常會(huì)直接推薦使用二代或三代藥物，不過在二代與三代藥物的選擇上，醫(yī)生、患者及相關(guān)證據(jù)方面仍存在不同偏好。

若使用一代藥物后出現(xiàn)耐藥，并非必須強(qiáng)制進(jìn)行基因檢測(cè)。一代ALK抑制劑（如克唑替尼）治療后，僅有小部分患者會(huì)出現(xiàn)二次突變，其中約20%的二次突變患者中，又僅有小部分會(huì)出現(xiàn)G1202R位點(diǎn)突變，該位點(diǎn)對(duì)二代藥物耐藥。但從性價(jià)比角度而言，由于這一比例極低，無需檢測(cè)即可盲試二代或三代藥物，且仍有相當(dāng)高比例的患者能從中獲益。對(duì)于家庭經(jīng)濟(jì)困難、無法承擔(dān)檢測(cè)費(fèi)用的患者，一代藥物耐藥后盲試二代或三代藥物在性價(jià)比上是可行的。

但如果是二代藥物耐藥，強(qiáng)烈建議進(jìn)行NGS檢測(cè)。二代藥物耐藥的機(jī)制中，G1202R突變占比較高，此類患者需用三代藥物克服；另有部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)合突變（即兩個(gè)位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生二次突變），這類患者對(duì)三代藥物的療效較差；還有一類為ALK野生型（未發(fā)現(xiàn)二次突變），這類患者對(duì)三代藥物的療效也偏差。若二代藥物耐藥后不做基因檢測(cè)而直接使用三代藥物，有效率約為40%，中位無進(jìn)展生存期約9-11個(gè)月；若通過NGS檢測(cè)區(qū)分出野生型和復(fù)合突變患者，選用三代藥物洛拉替尼的療效可能會(huì)顯著提高。

在臨床實(shí)踐中，對(duì)于二代TKI耐藥后經(jīng)檢測(cè)為復(fù)合突變或ALK野生型的患者，不建議優(yōu)先選擇洛拉替尼，可考慮化療聯(lián)合免疫治療及抗血管生成治療等方案；而對(duì)于二次突變?yōu)镚1202R或其他特定突變的患者，洛拉替尼的療效通常較好。因此，不同情況需加以區(qū)分。

問：患者在使用三代ALK-TKI耐藥后，還有哪些可供選擇的治療方向？有報(bào)道顯示，在三代ALK-TKI耐藥后，重新序貫一/二代ALK-TKI仍可以獲得較高的緩解率，這種方案是所有ALK患者都可以嘗試？還是有某些特定條件？

王秀問教授：前線使用洛拉替尼（三代ALK-TKI）耐藥后的情況較為復(fù)雜，復(fù)合突變的概率較高，還可能出現(xiàn)MET擴(kuò)增、重排或其他轉(zhuǎn)化等情況，與EGFR突變的情況有相似之處，既可能存在二次突變，也可能伴隨ALK通路以外的其他改變。因此，對(duì)于三代ALK-TKI耐藥的患者，更需要進(jìn)行基因檢測(cè)以明確具體情況。

在治療方向上，若存在旁路異常（如MET擴(kuò)增等），可參考EGFR突變的治療思路，采用相應(yīng)的TKI聯(lián)合針對(duì)MET擴(kuò)增或其他異常的治療方案。對(duì)于部分特定突變情況，布格替尼或阿來替尼等藥物可能適用，例如針對(duì)某些二代藥物耐藥相關(guān)的復(fù)合突變。不過，三代ALK-TKI耐藥后，僅小部分患者可能適合繼續(xù)使用ALK-TKI，大多數(shù)患者可能需要選擇化療、化療聯(lián)合其他藥物等方案。

若患者僅出現(xiàn)局部進(jìn)展，可在繼續(xù)使用三代ALK-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療。目前，新的ALK抑制劑及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等在ALK耐藥領(lǐng)域的研究也在推進(jìn)中，為治療提供了更多可能。

關(guān)于三代ALK-TKI耐藥后重新序貫一/二代ALK-TKI的方案，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，部分患者使用阿來替尼、布格替尼、塞瑞替尼等藥物時(shí)，中位無進(jìn)展生存期（PFS）可能略長(zhǎng)于其他后續(xù)治療。但這一方案并非適用于所有患者，需結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果選擇，以提高治療的針對(duì)性，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果選擇后續(xù)治療更為合理。

問：患者在使用一代ALK/ROS1-TKI后，如果出現(xiàn)了緩慢進(jìn)展（如腦部轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移），后續(xù)應(yīng)該選擇治療方案？是放療+繼續(xù)原一代TKI，還是更換二代/三代TKI，是否需要增加藥物的劑量？

林根教授：在臨床工作中，首先會(huì)為患者進(jìn)行全面復(fù)查。部分患者和醫(yī)生在復(fù)查時(shí)僅做胸部CT，但若僅通過胸部CT評(píng)估，可能僅發(fā)現(xiàn)局部病灶，而忽略其他部位的病變。因此，必須通過全面復(fù)查明確腫瘤進(jìn)展態(tài)勢(shì)，判斷是全面進(jìn)展還是局部緩慢進(jìn)展，是快速進(jìn)展還是緩慢進(jìn)展，從而清晰掌握腫瘤負(fù)荷的發(fā)展情況。

若確診為局部緩慢進(jìn)展，我的治療理念是“兩手都要硬”，即一方面進(jìn)行有效的全身治療，另一方面配合局部處理。在以往無新藥可用的時(shí)代，例如一代EGFR-TKI耐藥后三代藥物尚未問世時(shí)，或ALK抑制劑僅有一代藥物，二代、三代藥物尚未出現(xiàn)時(shí)，常采用繼續(xù)使用原一代藥物聯(lián)合局部放療、射頻消融等治療的方案，這是當(dāng)時(shí)無藥可用情況下的無奈選擇。

但如今ALK領(lǐng)域已有多種藥物可供選擇，不應(yīng)再延續(xù)以往的保守策略。此時(shí)應(yīng)通過穿刺活檢明確耐藥原因，根據(jù)耐藥原因調(diào)整全身治療方案，同時(shí)結(jié)合有效的局部處理，兩者協(xié)同以加強(qiáng)病情控制，而非單純繼續(xù)使用原一代藥物并聯(lián)合局部治療。這一治療理念需要不斷更新，以適應(yīng)目前ALK藥物日益豐富的臨床現(xiàn)狀。

問：ALK/ROS1-TKI在二線治療的療效要低于一線治療，單藥療效下降。那么，在二線治療中是否可以嘗試其他的聯(lián)合治療手段提高療效（例如聯(lián)合化療、抗血管等）？

王秀問教授：這一問題與耐藥后的后續(xù)治療特點(diǎn)密切相關(guān)。如前所述，一線治療需優(yōu)先選擇療效更優(yōu)的藥物，因?yàn)楹缶€治療的整體療效遠(yuǎn)低于一線治療。一代、二代及三代ALK抑制劑的耐藥機(jī)制存在差異，因此在二線及后線治療中，除使用ALK抑制劑外，探索聯(lián)合其他治療手段以提高療效是臨床關(guān)注的方向。

即使是療效較好的ALK抑制劑，用于后線治療時(shí)效果也非常有限。若耐藥后檢測(cè)仍存在靶點(diǎn)，可考慮在繼續(xù)使用原有抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療，類似EGFR突變伴MET擴(kuò)增時(shí)采用EGFR抑制劑聯(lián)合 MET 抑制劑的策略。目前，ALK抑制劑聯(lián)合靶向治療、化療或抗血管生成藥物等方案均在研究中，雖多為小規(guī)模研究，但在特定情況下具有一定可行性。

例如，二線治療中經(jīng)進(jìn)一步活檢未發(fā)現(xiàn)特殊異常，且患者體質(zhì)較好時(shí)，可考慮聯(lián)合抗體藥物、靶向藥物、抗血管藥物或化療，但此類方案目前尚未在指南中占據(jù)重要地位。此外，臨床中推薦患者優(yōu)先參與相關(guān)臨床研究，這也是探索聯(lián)合治療手段的重要途徑。

問：ALK-TKI的應(yīng)用領(lǐng)域也逐步擴(kuò)展到術(shù)后輔助治療階段，那么輔助治療時(shí)需要用藥多久？如何判斷是否可以停藥？MRD檢測(cè)能否作為停藥的判斷依據(jù)？

林根教授：術(shù)后輔助治療的目的是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，屬于針對(duì)無可見腫瘤的預(yù)防性治療，其方案需依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定。目前，正如此前提及的ALINA研究所示，術(shù)后輔助治療使用阿來替尼的標(biāo)準(zhǔn)療程為兩年，適用于ⅠB期至ⅢA期患者，這些患者均有術(shù)后靶向治療的適應(yīng)癥。因此，對(duì)于ⅠB期到ⅢA期的患者，最標(biāo)準(zhǔn)的處理方式是服用阿來替尼兩年，若期間出現(xiàn)無法耐受的副作用，則需停藥，兩年療程結(jié)束后即可停止用藥。

截至目前，尚無任何檢查手段（包括MRD檢測(cè)）能作為必須停藥或繼續(xù)用藥的依據(jù)，MRD檢測(cè)雖為較有前景的標(biāo)志物，但缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，例如尚未明確需多少次檢測(cè)陰性才能停藥等。因此，在缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況下，對(duì)于絕大多數(shù)患者，我個(gè)人認(rèn)為應(yīng)遵循臨床研究數(shù)據(jù)，輔助治療時(shí)長(zhǎng)為兩年。

問：ALK-TKI與ROS1-TKI存在哪些常見不良反應(yīng)？患者如何科學(xué)應(yīng)對(duì)？

王秀問教授：在臨床治療中，除療效外，藥物不良反應(yīng)也需重點(diǎn)關(guān)注。不同的ALK-TKI與ROS1-TKI之間，不良反應(yīng)存在一定差異。以水腫為例，部分藥物（如部分MET抑制劑等）的水腫發(fā)生率相對(duì)更高。針對(duì)各類不良反應(yīng)，已有諸多專家共識(shí)提及相應(yīng)的處理方式。

在用藥過程中，首先需告知患者及家屬所用藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)類型及發(fā)生概率。其次，要密切隨訪，因?yàn)椴糠植涣挤磻?yīng)（如水腫）可通過觀察直接發(fā)現(xiàn)，而肝功能異常、血脂異常等則需通過化驗(yàn)才能察覺，因此需提醒患者及時(shí)就醫(yī)隨診，以便及早發(fā)現(xiàn)問題。

不良反應(yīng)存在不同分級(jí)（一級(jí)至四級(jí)），需根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)處理。對(duì)于輕度不良反應(yīng)（如一級(jí)水腫），通常不影響治療，部分患者可能隨著治療進(jìn)程逐漸適應(yīng)，不良反應(yīng)未進(jìn)一步加重或可良好耐受。若出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能需要先停藥，待采取相應(yīng)治療使不良反應(yīng)緩解至一級(jí)或接近正常水平后，再下調(diào)劑量重啟治療。對(duì)于極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，則可能需要永久停藥。

此外，ALK-TKI與ROS1-TKI這類小分子TKI，有小部分患者可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，雖發(fā)生率不高且多數(shù)情況不嚴(yán)重，但極少數(shù)患者可能因嚴(yán)重的QT間期延長(zhǎng)引發(fā)嚴(yán)重心律失常，需引起重視。因此，患者不應(yīng)僅關(guān)注癥狀改善而忽視不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。

個(gè)性化問題答疑

問：患者為雙ROS1融合（CD74-ROS1和CD40-ROS1）伴隨CDKN2A/B共缺失，在ROS1-TKI的基礎(chǔ)之上是否需要增加CDKN2A/B抑制劑？

林根教授：對(duì)于此類患者，首先應(yīng)安心服用ROS1抑制劑，無需過度焦慮。盡管CDKN2A/B缺失屬于不良的基因異常，但目前尚無針對(duì)CDKN2A/B的靶向藥物。因此，患者只需專注于ROS1抑制劑的治療即可。若患者經(jīng)濟(jì)條件允許，推薦使用瑞普替尼或他雷替尼等一線治療藥物；若經(jīng)濟(jì)能力有限，克唑替尼也是可行的選擇。無需在ROS1-TKI基礎(chǔ)上額外添加過多治療方案。

問：患者為肺腺癌IV期，63歲，肺內(nèi)、淋巴結(jié)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)、腦轉(zhuǎn)，ROS1基因突變，變異豐度46.67%；TP53變異豐度11.26％，PD-L1≈30%，服用恩曲替尼60㎎19天，地舒單抗每月一次，狀態(tài)尚可。請(qǐng)問，目前是否需要增加其他治療方法？PD-L1數(shù)值、TP53突變是否對(duì)靶向藥產(chǎn)生耐藥有影響？將來是否有根治手術(shù)的可能？

王秀問教授：從治療方案來看，患者目前服用恩曲替尼是完全合適的。按照“有驅(qū)動(dòng)基因陽性優(yōu)先靶向治療，無驅(qū)動(dòng)基因考慮免疫治療”的原則，即便患者 PD-L1高表達(dá)，對(duì)于ROS1等驅(qū)動(dòng)基因陽性的情況，靶向治療仍應(yīng)作為首選，這與EGFR突變等情況的治療邏輯一致。

關(guān)于PD-L1數(shù)值和TP53突變對(duì)靶向藥耐藥的影響，一般而言，伴隨突變?cè)蕉唷⑶闆r越復(fù)雜，尤其是在EGFR突變等案例中，若PD-L1高表達(dá)（如50%以上），可能會(huì)縮短疾病控制時(shí)間，但這并非立即更換其他治療的依據(jù)。

從根治手術(shù)可能性來看，患者已處于肺腺癌IV期，存在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，此時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療無意義。不過，若全身病情控制良好，對(duì)于局部殘留病灶或引發(fā)癥狀的病灶，可考慮局部放射治療，這對(duì)緩解癥狀和控制疾病可能有幫助。目前，患者采用靶向治療聯(lián)合針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的地舒單抗，方案是完全可行的，無需額外增加其他治療方法。

問：患者為65歲女性，2024年3月確診ⅣA期，存在胸膜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)以及膈肌轉(zhuǎn)移，姑息手術(shù)切除左肺上葉原發(fā)病灶，口服洛拉替尼至今16個(gè)月，比較穩(wěn)定。請(qǐng)問，現(xiàn)在是否需要針對(duì)膈肌上轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行局部治療？是否需要通過PET-CT來判斷轉(zhuǎn)移病灶情況？

林根教授：建議進(jìn)行PET-CT檢查，這對(duì)評(píng)估病情是有益的。洛拉替尼本身療效顯著，在此基礎(chǔ)上，若PET-CT發(fā)現(xiàn)膈肌轉(zhuǎn)移病灶存在持續(xù)的高代謝區(qū)域，可嘗試進(jìn)行局部放射治療以進(jìn)一步加強(qiáng)局部控制?？傮w而言，既無需過度治療，又需通過PET-CT查看局部是否存在反復(fù)的高代謝部位，若有則可進(jìn)行相應(yīng)的局部處理。

結(jié)束語

在直播最后，王秀問教授總結(jié)道: 隨著醫(yī)療技術(shù)和藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，希望廣大罕見靶點(diǎn)患者都能夠接受良好的治療，在治療過程中還應(yīng)密切關(guān)注不良反應(yīng)，順利實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)，祝各位患者早日康復(fù)。

林根教授總結(jié)道: 罹患癌癥固然不幸，但對(duì)于ALK和ROS1這種“鉆石突變”的患者而言，應(yīng)充滿信心。此類靶向藥的治療選擇日益增多，患者生存期不斷延長(zhǎng)，已真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的慢性病管理模式，未來的治療道路終會(huì)越來越寬廣。

林根 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

腫瘤中心主任

博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) 理事

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)肺癌規(guī)范化診療專家顧問

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組 委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)惡性間皮瘤委員會(huì) 副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì) 委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì) 委員

中國(guó)南方腫瘤研究協(xié)作組肺癌專業(yè)委員會(huì) 主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)患者教育專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì) 常務(wù)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會(huì) 常務(wù)委員

王秀問 教授

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)委員

山東省臨床腫瘤學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)

國(guó)家衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì)抗腫瘤藥物專業(yè)組成員

國(guó)家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)專家委員會(huì)肺癌組專家