近期，干燥綜合征這個適應(yīng)癥接二連三出現(xiàn)新的突破。首先是諾華的BAFF-R單抗ianalumab在干燥綜合征的三期臨床上達(dá)到了主要終點，然后是昨日榮昌生物的泰它西普在干燥綜合征的國內(nèi)臨床上也達(dá)到了主要終點。

干燥綜合征這個適應(yīng)癥并不是個容易做成功的適應(yīng)癥，如今接連的好消息意味著創(chuàng)新藥領(lǐng)域在該適應(yīng)癥上取得了質(zhì)的突破。一方面是該適應(yīng)癥的成功；另一方面，ianalumab的銷售模型峰值也被大大拔高，將為諾華貢獻(xiàn)更多的市值。

01

干燥綜合征與治療藥物

干燥綜合征（SS；也成為干燥癥：SJD）是自免疾病的一種。主要影響身體的外分泌腺，尤其是淚腺和唾液腺。常見癥狀包括口干、眼干，此外，干燥的癥狀還可能影響其他黏膜表面，例如呼吸道、消化道和陰道，嚴(yán)重時，該疾病會影響其他器官系統(tǒng)，如肺、腎和神經(jīng)系統(tǒng)。舉個例子，根據(jù)文獻(xiàn)《Pulmonary manifestations of Sj?gren's syndrome》，9%-20% 的干燥綜合征患者伴有各種呼吸道癥狀。最典型的表現(xiàn)是慢性間質(zhì)性肺病(ILD) 和氣管支氣管疾病。此外，多項研究結(jié)果表明，與其他自身免疫性疾病相比，干燥綜合征與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率顯著升高相關(guān)。約5%的干燥綜合征患者會發(fā)展為某種形式的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。

干燥綜合征的病因及諸多發(fā)病機(jī)制尚不明確。遺傳易感性和環(huán)境誘因等多種因素影響著干燥綜合征的進(jìn)展。只有在出現(xiàn)不可逆的器官損害并出現(xiàn)臨床癥狀后，才能確診。此外，由于臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，診斷存在困難，導(dǎo)致確診時間更長（通常長達(dá)數(shù)年）。

病因不明確，可以看看該病患者的免疫系統(tǒng)，也許能從某些過表達(dá)基因中挖出一些潛在的靶點。已證實SS患者的外周血和唾液腺中均存在IFN誘導(dǎo)基因（也稱為IFN特征）的過度表達(dá)，而目前，又發(fā)現(xiàn)了干燥綜合征患者的BAFF（血清水平和mRNA 表達(dá)）與I型IFN誘導(dǎo)基因之間存在顯著相關(guān)性，因此，BAFF成為了一個潛在的治療靶點。

除此之外，B 淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是干燥綜合征發(fā)病機(jī)制及其主要并發(fā)癥（即淋巴瘤）的主要參與者。存在一些直接和間接證據(jù)表明患者存在B細(xì)胞活化。具體而言：1)通常與B細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子（即IL-6和IL-10）顯著增加已被證實；2) 在患者的唾液腺中已鑒定出胃腸道細(xì)胞樣結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)能夠促進(jìn)自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞的慢性活化；3) CXCL13（一種B淋巴細(xì)胞趨化因子）及其受體CXCR5參與胃腸道細(xì)胞樣濾泡的形成。這些趨化因子均參與B淋巴細(xì)胞向唾液腺B細(xì)胞區(qū)的遷移。

因此，和B細(xì)胞有關(guān)的靶點也許也是干燥綜合征不錯的靶點之一。兩個因素結(jié)合，都指向了BAFF這一靶點。

治療藥物方面，很遺憾，目前并沒有干燥綜合征的靶向藥，一些對癥治療（例如針對口干眼干等癥狀的治療）的方法只能起到緩解癥狀的作用，因此，全身治療的靶向藥對于患者而言，猶如極渴者盼甘泉。目前全球針對該適應(yīng)癥在研的生物制劑如下圖所示，比較有意思的是，不止是泰它西普等，針對FcRn靶點的尼卡利單抗和艾加莫德也在這個賽道里深耕。

不過有些遺憾的是，國內(nèi)除了榮昌生物之外，似乎布局這個適應(yīng)癥的國內(nèi)企業(yè)非常少。

（圖片來源：藥智網(wǎng)）

發(fā)病率方面，根據(jù)最近的meta分析，SS的匯總發(fā)病率估計為每100,000人/年6.92例，而患病率為每100,000人60.82例?；疾∪藬?shù)如下圖所示。此外，市場規(guī)模上，根據(jù)摩根士丹利的研報，干燥綜合征市場規(guī)模將在2035年超過34億美元。

02

諾華的好消息

諾華是第一個完成終點沖線的選手。Ianalumab一上市，有望終結(jié)干燥綜合征“無靶向藥可用”的歷史。

它靶向的是BAFF（B細(xì)胞活化因子）的受體。根據(jù)臨床2b期研究，整個療程分為TP1和TP2兩個過程，TP1過程，患者按1:1:1:1的比例隨機(jī)接受ianalumab（5、50或300 mg）或安慰劑皮下注射，每4周一次，直至第24周。第24周時，300 mg組患者重新隨機(jī)分配繼續(xù)接受300 mg或安慰劑治療，直至第52周；安慰劑組患者換用150 mg ianalumab；5 mg和50 mg組患者直接進(jìn)入治療后安全性隨訪。

根據(jù)最后的試驗結(jié)果，190例患者被隨機(jī)分配，90例患者進(jìn)入TP2階段，其中81例（90.0%）完成了研究治療。到第52周，在TP2研究中繼續(xù)服用300毫克的患者療效上：與第24周相比，EULAR干燥綜合征疾病活動指數(shù)、EULAR干燥綜合征患者報告指數(shù)、患者總體評估和醫(yī)生總體評估的變化分別為：-1.45、-0.46、-4.69和-6.86）。300毫克組的刺激唾液流速和自身抗體水平在數(shù)值上有所改善。

ESSDAI評分如圖所示，其實2b期試驗是有一定缺憾的，雖然伊那魯單抗組的應(yīng)答率很高（89%），但安慰劑組的應(yīng)答率61%也很高，達(dá)到了61%。此外，300mg組也沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，P值為0.092。該次試驗主要問題在于安慰劑效應(yīng)太過于明顯。這是2b期試驗的缺憾。這也是3期試驗具體數(shù)據(jù)值得期待的原因。

（圖片來源：The Lancet, Volume 399, Issue 10320, 161 - 171）

而本次三期臨床上，ianalumab繼續(xù)延續(xù)了它本來的優(yōu)勢。兩項三期臨床，二者的區(qū)別在于用藥周期上（每月皮下注射300mg VS 每三個月皮下注射300mg）。

諾華將會在不久后展示它的三期臨床數(shù)據(jù)，敬請期待。而ianalumab也證明了它作為創(chuàng)新藥的市場價值。根據(jù)摩根士丹利的預(yù)測，lanalumab在干燥綜合征領(lǐng)域的峰值銷售額預(yù)測為22億美元，此前給了風(fēng)險折價系數(shù)，而隨著三期臨床徹底成功，風(fēng)險折價系數(shù)可以移除。

除了干燥綜合征之外，該藥還布局了其它非常典型的自身免疫疾病。最典型的，最近它在免疫學(xué)血小板減少征（ITP）上獲得了三期臨床的成功。除此之外，適應(yīng)癥還包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎（LN）、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）及彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）等。

03

國內(nèi)方面

國內(nèi)方面，不錯的消息是泰它西普也在干燥綜合征上取得了三期臨床的成功。

當(dāng)然，它的成功也算是意料之中，因為有此前二期臨床成功的鋪墊。根據(jù)二期臨床的數(shù)據(jù)，其納入了42名ESSDAI評分≥5分的原發(fā)性SS患者，1：1：1比例分配，接受240毫克泰它西普、160毫克泰它西普或安慰劑進(jìn)行治療。主要終點是第24周ESSDAI相對于基線的變化。最后主要終點如下圖所示，可以看到160mg的劑量組療效是最好的，160 mg 組減去安慰劑后的變化均值為-4.3（P=0.002），而泰它西普240 mg 組的ESSDAI平均變化量為-2.7，與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P =0.056）。

（圖片來源:Efficacy and safety of telitacicept in primary Sj?gren’s syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial ）

泰它西普在該適應(yīng)癥上是一步一個腳印走過來的，所以本次成功也顯得不足為奇，只是一件水到渠成的事情而已。

畢竟泰它西普也是上市了這么多年的老藥，有它本身的一個品牌效應(yīng)在。此前，它在2021年獲批了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，在2024年獲批了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。并且在今年與VOR完成了一次非常不錯的BD。而本次泰它西普的在干燥綜合征上的三期臨床成功，也在VOR的股價上得到了充分的反映：股價當(dāng)天上漲了21.69%。

除此之外，還有中國抗體的舒西利單抗，靶向CD22這個靶點。不過它的干燥綜合征適應(yīng)癥還處在臨床I期。此外，這個藥物最近上市遇到了一些桎梏，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的上市上顯得并不順利。因此它的未來還不太好預(yù)測。但中國抗體目前也在積極推進(jìn)它的二代版本SM06，因此也還有一定的想象力。

結(jié)語：雖然干燥綜合征的病因等機(jī)制上的東西還不太明確，但是目前已經(jīng)在全身靶向藥上有了質(zhì)的突破，目前國內(nèi)有著泰它西普，而海外有著諾華的ianalumab，干燥綜合征的未來，正在越來越明朗。

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