撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖尿病是胰腺癌的一個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)因素，然而，這背后的潛在機(jī)制目前仍不清楚。

2025 年 8 月 12 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院沈柏用教授團(tuán)隊(duì)、符達(dá)教授團(tuán)隊(duì)與南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫寶發(fā)教授團(tuán)隊(duì)合作（劉逸豪、林家俞、余政委、李雪瑩為共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Tumor-Associated Schwann Cell Remodeling under Metabolic Stress via Lactate Sensing Orchestrates PDAC Development 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，代謝壓力下腫瘤相關(guān)施萬細(xì)胞（TASC）通過乳酸感知重塑，協(xié)調(diào)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的發(fā)展，進(jìn)而揭示了糖尿病相關(guān)胰腺癌免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制——乳酸-METTL16-CTCF 信號(hào)軸，并發(fā)現(xiàn)臨床常用的他汀類降脂藥瑞舒伐他汀可作為潛在 METTL16 抑制劑，顯著提升免疫治療效果。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳酸驅(qū)動(dòng)的腫瘤相關(guān)施萬細(xì)胞（Tumor-Associated Schwann Cell，TASC）重塑，是糖尿病相關(guān)胰腺導(dǎo)管腺癌免疫抑制的關(guān)鍵介導(dǎo)因素。

單細(xì)胞 RNA 測序揭示了糖尿病相關(guān)腫瘤中富集的一種 METTL16+ CD276+ NECTIN2+ 的腫瘤相關(guān)施萬細(xì)胞（TASC）亞群，該細(xì)胞亞群會(huì)損害 CD8+ T 細(xì)胞功能，并促進(jìn) PD-1 耐藥性。

從機(jī)制上來說，乳酸通過 MCT1/MCT4 進(jìn)入腫瘤相關(guān)施萬細(xì)胞（TASC），與 METTL16 結(jié)合并誘導(dǎo)其在 K269 位點(diǎn)的乳酸化修飾，從而增強(qiáng) m6A 依賴性的 CTCF 穩(wěn)定性以及免疫抑制配體的轉(zhuǎn)錄激活。而降低施萬細(xì)胞中 METTL16 水平，可恢復(fù)免疫監(jiān)視并使腫瘤對 PD-1 阻斷療法敏感。

通過虛擬篩選，研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)，常用的他汀類降脂藥瑞舒伐他汀可直接結(jié)合 METTL16 并降低其活性。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和回顧性臨床分析證實(shí)，瑞舒伐他汀治療的糖尿病相關(guān)胰腺導(dǎo)管腺癌患者，免疫抑制分子下降，CD8+ T細(xì)胞比例上升，聯(lián)合免疫治療效果顯著增強(qiáng)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 糖尿病重塑胰腺導(dǎo)管腺癌中的腫瘤相關(guān)施萬細(xì)胞（TASC）；

• 乳酸對 METTL16 乳酸化修飾，激活 CTCF 和免疫抑制基因；

• METTL16+ 腫瘤相關(guān)施萬細(xì)胞抑制 CD8+ T 細(xì)胞，導(dǎo)致 PD-1 耐藥性；

• 瑞舒伐他汀作用于 METTL16，增強(qiáng)對 PD-1 治療的響應(yīng)。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一條乳酸-METTL16-CTCF 信號(hào)軸，將代謝壓力與表觀轉(zhuǎn)錄組重編程及免疫逃逸聯(lián)系起來，為增強(qiáng)代謝失調(diào)的胰腺癌的免疫治療提供了有前景的策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00335-3