編者按：偶聯(lián)藥物通過將與靶蛋白結(jié)合的配體與功能性載荷連接，實現(xiàn)向特定組織或細(xì)胞精準(zhǔn)遞送載荷的效果。據(jù)統(tǒng)計，2024年全球啟動了284項抗體偶聯(lián)藥物（ADC）臨床試驗，比2023年增加了100多項，圍繞ADC分子設(shè)計的前沿研究也在持續(xù)深入；同時，多種新興偶聯(lián)技術(shù)也在不斷涌現(xiàn)。藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了為寡核苷酸、多肽及復(fù)雜化學(xué)偶聯(lián)藥物開發(fā)提供一體化服務(wù)的CRDMO平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，尤其借助藥明康德在化學(xué)業(yè)務(wù)方面的豐富經(jīng)驗，為賦能新一代偶聯(lián)療法奠定了堅實基礎(chǔ)。本文將分享2025年至今，偶聯(lián)藥物領(lǐng)域多項值得關(guān)注的前沿進(jìn)展。

ADC優(yōu)化&追蹤新策略

ADC是一類極具前景的抗腫瘤治療藥物，其設(shè)計結(jié)合了抗體的高度選擇性與細(xì)胞毒性藥物的高效殺傷力。相較于傳統(tǒng)化療藥物"無差別攻擊"的模式，ADC能顯著提高腫瘤局部藥物濃度，同時降低全身毒性。不過，腫瘤異質(zhì)性和耐藥性發(fā)展等因素的存在使得ADC療效仍面臨挑戰(zhàn)。

針對這一挑戰(zhàn)，一項發(fā)表于

ACS Medicinal Chemistry Letters

的研究結(jié)合了位點選擇性偶聯(lián)技術(shù)，開發(fā)出一種高效穩(wěn)定的雙載荷ADC。該研究以曲妥珠單抗為模型，合成的ADC同時搭載單甲基澳瑞他汀E（MMAE）和deruxtecan兩種細(xì)胞毒性藥物。在后續(xù)實驗中，這款雙載荷ADC均表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)ADC的治療效果，包括在體外展現(xiàn)出更強的細(xì)胞毒性，在小鼠腫瘤模型中也呈現(xiàn)出更顯著的體內(nèi)腫瘤抑制效果，為增強ADC療效提供了新途徑

除了分子設(shè)計，ADC的實時評估與監(jiān)測技術(shù)也在不斷發(fā)展。ADC實時成像技術(shù)為評估腫瘤靶向特異性、監(jiān)測治療效果及檢測可能引發(fā)不良反應(yīng)的脫靶現(xiàn)象提供了重要見解。一項發(fā)表于

Journal of Medicinal Chemistry

的 研究就開發(fā)出一種基于特定染料的多功能熒光平臺，該染料可偶聯(lián)至IgG1抗體以生成熒光ADC。借助近紅外光學(xué)成像技術(shù)，實現(xiàn)了對ADC分子的長期追蹤。在概念驗證中，研究團(tuán)隊合成了一種攜帶染料熒光團(tuán)的ADC，單次注射后可在一個多月內(nèi)進(jìn)行追蹤監(jiān)測，展示出長期治療的潛力。

追蹤ADC在腫瘤內(nèi)靶向釋藥的過程，對于優(yōu)化ADC設(shè)計、提升療效至關(guān)重要，但這一目標(biāo)受到了成像技術(shù)分辨率與時空精度的限制。為突破這一瓶頸，另一項近期研究開發(fā)了一種創(chuàng)新熒光串聯(lián)探針系統(tǒng)，可同步報告ADC的兩項核心信息：ADC在細(xì)胞內(nèi)的位置與藥物釋放狀態(tài)。

這項探針技術(shù)基于體內(nèi)的pH值變化進(jìn)行設(shè)計。隨著ADC在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，熒光信號會隨環(huán)境酸化而開啟，從而指示其所在的細(xì)胞區(qū)室。通過熒光的開啟或關(guān)閉，還可以監(jiān)測載荷釋放的過程。這一設(shè)計實現(xiàn)了對ADC細(xì)胞內(nèi)運輸與藥物釋放全過程的實時可視化追蹤。利用該探針，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了一個重要現(xiàn)象：ADC到達(dá)溶酶體后，其藥物釋放仍需要一定的"停留時間"，這一發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化ADC設(shè)計提供了依據(jù)——例如，可通過調(diào)整連接子穩(wěn)定性或溶酶體滯留能力，平衡藥物釋放效率與脫靶風(fēng)險。根據(jù)論文，藥明康德研發(fā)化學(xué)服務(wù)部為該研究提供了賦能。

抗體-多肽偶聯(lián)物進(jìn)展

將ADC中效應(yīng)分子替換為多肽，形成了一類綜合了抗體和多肽藥物優(yōu)勢的新型偶聯(lián)技術(shù)——抗體-多肽偶聯(lián)物（peptide-antibody conjugate）。近日，一項發(fā)表于

Nature Metabolism

的研究深入探索了一種抑制GIPR、同時激活GLP-1R的抗體-多肽偶聯(lián)物（GIPR-Ab/GLP-1）發(fā)揮減重作用的機制。

圖片來源：123RF

研究人員發(fā)現(xiàn)，該偶聯(lián)物在保留了中樞GIPR和GLP-1R靶點完整功能的肥胖小鼠中導(dǎo)致體重顯著下降。在缺失中樞GIPR的小鼠中，減重效果明顯減弱；而GLP-1類似物在這類小鼠中反而展現(xiàn)出增強的減重效應(yīng)。這提示中樞GIPR在某種程度上可能限制了GLP-1通路的作用。此外，GIPR-Ab/GLP-1能夠穿過血腦屏障，激活下丘腦等參與食欲調(diào)控的腦區(qū)，進(jìn)一步支持了其中樞作用機制。這項研究不僅揭示了GIPR-Ab/GLP-1在中樞的靶點和作用機制，也強調(diào)了中樞GIPR與GLP-1R協(xié)同調(diào)控體重的必要性，為未來優(yōu)化減肥藥物設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。

抗體-多肽偶聯(lián)物的另一個重要應(yīng)用場景是癌癥治療。一篇

ChemMedChem

研究論文將環(huán)狀RGD（cRGD）肽與抗體偶聯(lián)，開發(fā)了一種新型整合素靶向嵌合體（ITAC）。這項技術(shù)利用癌細(xì)胞中高表達(dá)的整合素介導(dǎo)靶蛋白的溶酶體降解。研究顯示，ITAC平臺不僅能降解可溶性蛋白，也能有效清除癌細(xì)胞膜上的EGFR等膜蛋白，且在癌細(xì)胞中的降解效率明顯高于正常細(xì)胞，顯示出優(yōu)異的癌癥選擇性。這一策略結(jié)合了抗體的高特異性和cRGD肽對癌細(xì)胞的靶向能力，展現(xiàn)出成為新型癌癥治療工具的潛力。

新型偶聯(lián)技術(shù)涌現(xiàn)

除了用多肽替代效應(yīng)分子的策略，近期多項研究還展示了一系列偶聯(lián)新技術(shù)。例如，一項發(fā)表于

Nature Cancer

的研究受微生物啟發(fā)，開發(fā)出一種抗體-毒素偶聯(lián)物（antibody–toxin conjugate, ATC）。該療法突破傳統(tǒng)ADC直接殺傷腫瘤的策略，雙管齊下激活全身性抗腫瘤免疫：一方面通過抗CD47抗體阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸信號，促使巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤；另一方面借助李斯特菌毒素在吞噬溶酶體膜形成孔道，促進(jìn)腫瘤抗原逃逸至胞質(zhì)，激活抗原交叉呈遞和天然免疫傳感器。臨床前研究顯示，該療法在乳腺癌和黑色素瘤模型中顯著抑制了原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生長，延長了生存期。該成果為開發(fā)兼具靶向精度與免疫記憶效應(yīng)的抗癌療法開辟了新方向。

圖片來源：123RF

多聚唾液酸（PSA）是一種最早在病原菌表面發(fā)現(xiàn)的多糖分子，PSA修飾可以延長藥物在血液中的循環(huán)時間，提升藥物靶向遞送的效果。近日，一篇

Nature Biotechnology

論文提出了利用PSA治療“超級細(xì)菌”耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的新策略。研究團(tuán)隊將金黃色葡萄球菌壁磷壁酸單克隆抗體的抗原結(jié)合片段與PSA偶聯(lián)，開發(fā)出一種抗體-PSA偶聯(lián)物（APC）。APC能夠在體內(nèi)外環(huán)境中主動靶向MRSA，并誘導(dǎo)其發(fā)生鈣化，通過阻礙MRSA的能量代謝和多種代謝途徑來消除細(xì)菌，為治療耐藥菌引發(fā)的難治性感染提供了潛在療法

另一項名為巨噬細(xì)胞-藥物偶聯(lián)物（macrophage-drug conjugates, MDC）的偶聯(lián)策略，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療帶來了新的希望。目前，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療面臨著藥物精準(zhǔn)遞送，以及免疫排斥的挑戰(zhàn)。MDC平臺利用巨噬細(xì)胞負(fù)載鐵蛋白-藥物偶聯(lián)物，應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤后，藥物通過鐵結(jié)合蛋白從巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移至膠質(zhì)瘤細(xì)胞，實現(xiàn)了高效的細(xì)胞接觸依賴性載荷轉(zhuǎn)移。在小鼠實驗中，該療法將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤由“冷”轉(zhuǎn)“熱”，成功減小了腫瘤體積、延長了小鼠生存期，展現(xiàn)出治療前景。

從ADC的優(yōu)化到偶聯(lián)策略的創(chuàng)新，如今偶聯(lián)藥物正展現(xiàn)出巨大的臨床潛力。期待隨著這些新技術(shù)的完善與應(yīng)用，偶聯(lián)技術(shù)將為癌癥多種等疾病患者帶來安全有效的治療選擇。

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