近期新藥上市，有不少患者來(lái)問(wèn)我：主任，新藥是不是無(wú)副作用的完美藥？

作為一名與失眠斗爭(zhēng)多年的醫(yī)生，我深知一顆「完美」的助眠藥對(duì)患者意味著什么：

那不僅意味著安穩(wěn)的夜晚，還意味著清醒的白天。

最重要的是它能夠帶來(lái)生活質(zhì)量的全面回歸。

追尋睡眠的化學(xué)鑰匙，是人類醫(yī)學(xué)史上最古老也最曲折的挑戰(zhàn)之一。

就像每一個(gè)臨床案例，我們都在和患者一起謹(jǐn)慎摸索、不斷試錯(cuò)、不斷修正。

「DORAs」是否完美是個(gè)大問(wèn)題，因?yàn)槲覀冃枰?strong>先回看助眠藥史，了解助眠藥到底不完美在哪里。

19世紀(jì)中后期-20世紀(jì)初， 溴化物作為鎮(zhèn)靜劑開始使用。

它的「坑」在于其極差的安全窗口和可怕的累積毒性。因毒性巨大，早已被徹底淘汰，成為醫(yī)學(xué)史教科書上的一個(gè)警示。

20世紀(jì)初-1960年代，巴比妥酸鹽帶領(lǐng)了安眠藥歷史上第一個(gè)「黃金時(shí)代」，代表藥物有苯巴比妥（Phenobarbital）和司可巴比妥（Secobarbital）。

但因其可能致命的呼吸抑制作用、極強(qiáng)的成癮性、依賴性以及對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞，多個(gè)現(xiàn)代指南也早已不推薦其用于常規(guī)失眠治療。

20世紀(jì)60年代，苯二氮?類（BZDs） 的出現(xiàn)堪稱革命。代表藥物有地西泮（安定，Diazepam）、艾司唑侖等。

相比于前輩，它們確實(shí)安全。

治療劑量下大大降低了直接呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，能夠減少入睡時(shí)間，增加總睡眠時(shí)間，還能一定程度緩解焦慮。

但苯二氮卓帶來(lái)的「坑」醫(yī)患踩了十幾年才完全看清。

由此，我們發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類藥物僅適用于短期、急性失眠的處理，不應(yīng)作為慢性失眠的首選和長(zhǎng)期方案。

90年代，非苯二氮?類（Z-drugs） 問(wèn)世，包括唑吡坦（Zolpidem）、佐匹克?。╖opiclone） 和右佐匹克?。‥szopiclone）。

理論上，它們主要作用于與睡眠相關(guān)的ω1受體，因此誘導(dǎo)睡眠更快，次日殘留效應(yīng)更小，對(duì)認(rèn)知功能的影響也相對(duì)更輕。

通俗說(shuō)：它們助眠更精準(zhǔn)！

相對(duì)精準(zhǔn)并不意味著完美答案，經(jīng)過(guò)30余年臨床應(yīng)用，醫(yī)學(xué)界和患者又發(fā)現(xiàn)了一些新「坑」。

非苯二氮卓類藥物至今仍是臨床常用藥，但相關(guān)研究也提醒我們需在醫(yī)生指導(dǎo)下短期使用。

長(zhǎng)期以來(lái)，我們一直圍繞著大腦的抑制性系統(tǒng)GABA打轉(zhuǎn)。

所有的「坑」幾乎都源于抑制：過(guò)度鎮(zhèn)靜、依賴、呼吸抑制......

如今終于跳出了這個(gè)框架，去尋找真正針對(duì)覺醒系統(tǒng)過(guò)度激活的藥物——雙重食欲素受體拮抗劑（DORAs），代表藥物有蘇沃雷生（Suvorexant）、萊博雷生（Lemborexant）、達(dá)利雷生（Daridorexant）。

食欲素（Orexin） 是大腦中負(fù)責(zé)維持清醒和警覺的關(guān)鍵神經(jīng)肽。

失眠患者的覺醒系統(tǒng)就像一輛剎車失靈的汽車，而DORAs的作用不是停下引擎（GABA途徑），而是更巧妙地「修好剎車」。

那么它完美嗎？不，仍有注意事項(xiàng)：

• 常見副作用是嗜睡，但發(fā)生率與安慰劑差異不顯著
• 理論上可能存在「次日殘留效應(yīng)」，但臨床研究中顯著低于苯二氮卓與非苯二氮卓類藥物
• 長(zhǎng)期數(shù)據(jù)仍在收集中，但目前看相對(duì)樂觀

2025年5月，鹽酸達(dá)利雷生片正式獲得國(guó)內(nèi)上市批準(zhǔn)；8月18日，萊博雷生也宣布上市。

此刻再回顧歷史，我們踩的每一個(gè)「坑」都是當(dāng)時(shí)科學(xué)研究局限下的必然，這條前進(jìn)的路也正體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)作為一門科學(xué)的自我修正。

最后我們來(lái)回答最初的那個(gè)問(wèn)題：DORAs是「完美助眠藥」嗎？

相信大家心里也有了答案：對(duì)于每一位患者而言，并不存在完美的藥。

而醫(yī)生的職責(zé)，就是：

充分了解每一類藥物的利與弊，結(jié)合患者的具體情況（年齡、肝腎功能、失眠類型、共病等），在利弊權(quán)衡中，找到當(dāng)下「最合適」的選擇。

并時(shí)刻準(zhǔn)備在患者每一次復(fù)診出現(xiàn)新證據(jù)、新問(wèn)題時(shí)，能與患者溝通轉(zhuǎn)向更優(yōu)的方案。

我也相信這趟尋找之旅仍未結(jié)束，但我們醫(yī)患雙方已經(jīng)走得越來(lái)越清醒，越來(lái)越穩(wěn)健，也越來(lái)越安全。

審核醫(yī)生：彭旭

插圖：金三兒

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