香港大學(xué)周婕團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)基于呼吸道類器官的中和抗體檢測(cè)新平臺(tái)，該技術(shù)突破了常規(guī)的WHO金標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞系檢測(cè)方法，能夠更真實(shí)地模擬人體呼吸道生理環(huán)境，為疫苗和中和抗體的評(píng)估提供更精準(zhǔn)、更可靠的結(jié)果。相關(guān)研究論文2025年8?29?發(fā)表于國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS） Organoid-based neutralization assays reveal a distinctive profile of SARS-CoV-2 antibodies and recapitulate the real-world efficacy | PNAS.

新冠疫情期間，靶向SARS-CoV-2病毒的單克隆抗體被緊急開發(fā)，并用于高風(fēng)險(xiǎn)人群的臨床治療。這類抗體通過(guò)特異性識(shí)別病毒刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），阻斷其與宿主ACE2受體的結(jié)合，從而有效降低病毒的感染。當(dāng)前抗體效價(jià)評(píng)估主要依賴于Vero E6等永生化細(xì)胞系的中和實(shí)驗(yàn)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，基于細(xì)胞系的傳統(tǒng)中和實(shí)驗(yàn)并不能預(yù)測(cè)抗體在人體內(nèi)的真實(shí)效果。一個(gè)典型案例是VIR-7831，該抗體于2020年被FDA緊急授權(quán)用于治療高危COVID-19患者，但Vero-E6細(xì)胞系的中和實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)Omicron變異株的保護(hù)作用減弱。FDA隨即撤銷了VIR-7831抗體的臨床使用， WHO也強(qiáng)烈反對(duì)該抗體的臨床使用。而后續(xù)多個(gè)臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)表明，在BA.2流行期間VIR-7831仍能有效預(yù)防重癥和死亡。這一矛盾凸顯了現(xiàn)有中和抗體評(píng)估體系的局限性，也催生了對(duì)更具生理相關(guān)性模型評(píng)估抗體的需求。香港大學(xué)周婕團(tuán)隊(duì)的呼吸道類器官平臺(tái)高度保留原始組織的細(xì)胞異質(zhì)性和功能特征，為臨床前抗體評(píng)估提供了更可靠的預(yù)測(cè)模型。

2025年8?29?，香港?學(xué)微?物系周婕、袁國(guó)勇教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合類器官技術(shù)先驅(qū)Hans Clevers教授，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）期刊發(fā)表了題為：Organoid-based neutralization assays reveal a distinctive profile of SARS-CoV-2 antibodies and recapitulate the real-world efficacy的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)將鼻黏膜類器官培養(yǎng)于96孔Transwell培養(yǎng)板上，成功建立具有生理相關(guān)性，適用于高通量篩選的中和抗體評(píng)測(cè)平臺(tái)，包括假病毒和活病毒雙重檢測(cè)（圖1）。該基于類器官抗體評(píng)測(cè)具有三大核心優(yōu)勢(shì)：（1）表達(dá)生理水平的ACE2蛋白，準(zhǔn)確反映VIR-7831的臨床療效；（2）天然TMPRSS2高表達(dá)，可評(píng)估靶向S2蛋白的抗體；基于細(xì)胞系的傳統(tǒng)中和實(shí)驗(yàn)不能呈現(xiàn)這一類廣譜抗體的抗病毒活性。（3）相較于永生化細(xì)胞系，能更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)抗體真實(shí)效力。基于類器官的中和平臺(tái)的建立對(duì)于治療性抗體的臨床前評(píng)估具有重大意義，可以為臨床試驗(yàn)提供更具臨床預(yù)測(cè)價(jià)值的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

圖1： 類器官中和抗體檢測(cè)體系示意圖

為系統(tǒng)評(píng)估鼻黏膜類器官模型在預(yù)測(cè)抗體保護(hù)效力方面的優(yōu)勢(shì)，他們平行測(cè)定了VIR-7831在類器官與三種常用細(xì)胞系（Huh-7、Vero E6和293T-ACE2）中對(duì)多種SARS-CoV-2變異株的中和活性（圖2A-C）。結(jié)果顯示，相較于類器官模型，所有測(cè)試細(xì)胞系（特別是293T-ACE2）均顯著低估了VIR-7831的廣譜中和能力。值得注意的是，類器官能準(zhǔn)確反映VIR-7831對(duì)Omicron BA.5.2和EG.5.1變異株具有顯著中和活性，成為唯一能重現(xiàn)該抗體臨床效果的體外模型。機(jī)制研究表明，不同模型中VIR-7831的中和效價(jià)與ACE2表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)（圖2D），這與既往關(guān)于非ACE2競(jìng)爭(zhēng)性抗體（包括3類抗體）在ACE2過(guò)表達(dá)系統(tǒng)中被系統(tǒng)性低估的報(bào)道一致。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)，傳統(tǒng)細(xì)胞系難以準(zhǔn)確模擬抗體在人體呼吸道中的真實(shí)保護(hù)效果，而具有生理相關(guān)性的鼻黏膜類器官為抗體效力評(píng)估提供了更可靠的預(yù)測(cè)模型。

圖2:VIR-7831的中和效價(jià)與宿主細(xì)胞ACE2表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)性

通過(guò)系統(tǒng)比較不同類型中和抗體在類器官與多種細(xì)胞系中的抗病毒效力（圖3），他們發(fā)現(xiàn)：1）在類器官中，3型抗體對(duì)SARS-CoV-2的中和效力普遍優(yōu)于1型抗體；2）在傳統(tǒng)細(xì)胞系評(píng)估體系中，非ACE2競(jìng)爭(zhēng)性的3類抗體的中和活性被系統(tǒng)性低估，其中包括了AstraZenaca, Regeneron, Eli Lily 等多家知名藥企開發(fā)的抗體。這種偏差在ACE2高表達(dá)細(xì)胞系（如293T-ACE2）中尤為顯著；3）部分1型抗體的效力在細(xì)胞系模型中存在高估現(xiàn)象，但該趨勢(shì)不具有普遍性。

圖3：不同類型抗體在不同模型中對(duì)SARS-CoV-2 WT和BA.4/5假病毒的中和活性

當(dāng)前大多數(shù)SARS-CoV-2單克隆抗體都靶向刺突蛋白S1亞基, 特別是RBD區(qū)域；但持續(xù)出現(xiàn)的S1突變使這些抗體逐漸失效。相比之下，高度保守的S2亞基具有開發(fā)出廣譜抗體的潛力。然而，盡管靶向S2的抗體在動(dòng)物模型中往往表現(xiàn)出很好的中和保護(hù)效果，但這種保護(hù)活性卻難以在基于常規(guī)細(xì)胞系的中和試驗(yàn)中表現(xiàn)出來(lái)。為解決這一矛盾，他們采用鼻黏膜類器官模型評(píng)估了兩個(gè)代表性S2抗體（CC40.8和S2P6）（圖4A-C）。發(fā)現(xiàn)CC40.8展現(xiàn)出強(qiáng)效中和能力，對(duì)SARS-CoV-2和SARS-CoV-1假病毒的IC50值顯著優(yōu)于Hela-ACE2細(xì)胞測(cè)試結(jié)果。S2P6雖中和效價(jià)較低，但依舊表現(xiàn)出廣譜性，并且他們也在活病毒實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，類器官高表達(dá)TMPRSS2蛋白酶的特性（與天然呼吸道上皮一致）是準(zhǔn)確評(píng)估S2抗體的關(guān)鍵（圖4D-G）。這也解釋了為何傳統(tǒng)細(xì)胞系（TMPRSS2低表達(dá)）難以重現(xiàn)S2抗體的體內(nèi)保護(hù)效果。

圖4:鼻黏膜類器官模型成功重現(xiàn)靶向S2亞基抗體的保護(hù)效力

香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院微?物系周婕教授、荷蘭Hubrecht研究所Hans Clevers為該?章的通訊作者。?港?學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院微?物系博士研究生萬(wàn)智信和研究助理教授李存博?為該論?第?作者。

PI簡(jiǎn)介：周婕教授現(xiàn)任?港?學(xué)新發(fā)傳染病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及?港?學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院微?物系助理教授。周教授團(tuán)隊(duì)與類器官技術(shù)的創(chuàng)始?荷蘭科學(xué)院院?Hans Clevers教授合作，建?了世界上第?個(gè)來(lái)源于肺成體?細(xì)胞的類器官，并開發(fā)出了?體呼吸道類器官雙向分化技術(shù)，建?了成熟的?道類器官和肺泡類器官。研究團(tuán)隊(duì)還從正常?的?腔中?創(chuàng)傷性地刷取少量細(xì)胞，?效地建?了?黏膜類器官。相關(guān)成果分別發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS 2018），美國(guó)微?物會(huì)會(huì)刊(mBio2022)和(Cell Discovery 2022）上。該成果于2023年獲得“?內(nèi)瓦國(guó)際發(fā)明展?獎(jiǎng)”。該技術(shù)平臺(tái)不僅實(shí)現(xiàn)了完整呼吸道上皮細(xì)胞的體外精準(zhǔn)重建和大規(guī)模擴(kuò)增，現(xiàn)已成為呼吸道生物學(xué)研究和疾病建模的重要工具（PNAS 2023, Nature Communications 2024）。團(tuán)隊(duì)積極致力于類器官在病毒學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用轉(zhuǎn)化，這些成果使得團(tuán)隊(duì)于2025年再次榮獲“第50屆?內(nèi)瓦國(guó)際發(fā)明展?獎(jiǎng)”。

比幹?物科技有限公司，由周婕教授于2021年創(chuàng)?，旨在將其國(guó)際領(lǐng)先的呼吸道類器官專利技術(shù)及解決?案商業(yè)化。?幹?物項(xiàng)?團(tuán)隊(duì)與國(guó)內(nèi)外科研院所、制藥公司、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)團(tuán)體等已建?了深厚的合作關(guān)系。 基于專有的類器官技術(shù)和科學(xué)團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，?幹?物致?于將研發(fā)成果轉(zhuǎn)化為可市場(chǎng)化的解決?案。通過(guò)提供?流的基于類器官的呼吸道疾病和癌癥模型，建?類器官?產(chǎn)及其應(yīng)?標(biāo)準(zhǔn) ，開發(fā)?動(dòng)化?產(chǎn)線、建?類器官活體?物庫(kù)，從?為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界提供?質(zhì)量的服務(wù)。?幹?物的類器官模型和基于類器官的技術(shù)平臺(tái)獲得國(guó)際藥企的關(guān)注和合作。未來(lái)，比幹生物科技將繼續(xù)推動(dòng)該平臺(tái)在全球疫苗和藥物研發(fā)中的應(yīng)用，助力人類健康。我們的最終?標(biāo)是發(fā)揮類器官技術(shù)的巨?潛?，推動(dòng)類器官產(chǎn)業(yè)突破。

本項(xiàng)?中使?了?幹?物的試劑、耗材以及商業(yè)化解決?案。詳情可聯(lián)系：info@biomorgan.hk。

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