作為全球首創(chuàng)且目前唯一獲批用于治療梗阻性HCM的心肌肌球蛋白抑制劑，瑪伐凱泰目前已在包括中國在內(nèi)的多個國家和地區(qū)獲批上市，不僅為長期缺乏有效治療手段的梗阻性HCM患者帶來了新的治療選擇，更以其突破性的創(chuàng)新作用機(jī)制，從根本上改變了該疾病的治療模式。

盡管瑪伐凱泰的療效與安全性已獲得多項(xiàng)臨床研究的證實(shí)1，然而隨著瑪伐凱泰在臨床中的廣泛應(yīng)用，其在真實(shí)世界中的療效與安全性是否和RCT研究一致？單藥治療是否仍可帶來臨床獲益？以及對心臟結(jié)構(gòu)和功能的改善能否得到全球多樣化人群的印證等，逐漸成為臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)，也是待探索的關(guān)鍵領(lǐng)域。

在近日舉行的ESC大會上，瑪伐凱泰針對上述焦點(diǎn)問題一一給出了解答，這些成果對我國梗阻性HCM的臨床實(shí)踐具有重要的參考意義。醫(yī)脈通特邀瑪伐凱泰中國III期臨床研究者、北京協(xié)和醫(yī)院國際醫(yī)療部主任田莊教授對這些研究進(jìn)行深入解讀，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

RCT+RWS：瑪伐凱泰療效和安全性獲雙重驗(yàn)證，夯實(shí)循證基石

眾所周知，隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)作為臨床研究的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)、隨機(jī)分組及嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，能最大程度減少混雜因素干擾，為藥物療效與安全性評估提供了高質(zhì)量的循證證據(jù)。然而，RCT研究為確保結(jié)果的精準(zhǔn)性，通常會對入組患者設(shè)置嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致研究人群與臨床實(shí)踐中病情復(fù)雜、個體差異大的真實(shí)患者群體存在一定差距。因此，藥物在真實(shí)診療場景中的實(shí)際應(yīng)用情況，往往需要通過真實(shí)世界研究(RWS)進(jìn)一步驗(yàn)證。

瑪伐凱泰治療梗阻性HCM的有效性和安全性已在多項(xiàng)III期臨床研究和真實(shí)世界研究中得到驗(yàn)證1-3。然而，既往已發(fā)表的瑪伐凱泰真實(shí)世界研究多基于單中心或回顧性設(shè)計(jì)，存在樣本量有限、隨訪時間較短等局限，亟需更大規(guī)模、多種族參與且隨訪時間更長的真實(shí)世界證據(jù)以支持臨床決策。值得關(guān)注的是，本次ESC大會公布的COLLIGO-HCM和COMPASS-HCM研究兩項(xiàng)真實(shí)世界研究，不僅在真實(shí)世界研究中納入了更大規(guī)模的患者樣本，覆蓋人群更是涉及了四大洲不同種族患者。通過延長了隨訪時間，更全面地評估了瑪伐凱泰在真實(shí)診療場景中的長期表現(xiàn)，為瑪伐凱泰在真實(shí)臨床環(huán)境中的安全性與有效性提供了更具說服力的循證支持，也為臨床醫(yī)生制定梗阻性HCM治療方案提供了更可靠的參考依據(jù)。

COLLIGO-HCM研究是一項(xiàng)全球性、多中心、觀察性研究項(xiàng)目，旨在收集和分析邁凡妥在國際真實(shí)世界環(huán)境中用于癥狀性梗阻性HCM患者的使用情況。 研究結(jié)果顯示，在真實(shí)世界臨床環(huán)境中，瑪伐凱泰治療持續(xù)改善梗阻性HCM患者紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級，12周時86.5%的瑪伐凱泰治療組患者NYHA心功能分級達(dá)到II級或以下，至24周時該比例升至94.5%，在第96周時，這些改善均持續(xù)(圖1)。24周時，59.9%的患者實(shí)現(xiàn)NYHA心功能分級≥1級的改善。

圖1 瑪伐凱泰持續(xù)改善NYHA心功能分級

此外，COLLIGO-HCM研究結(jié)果還顯示，36周時，平均90.3%和76.8%的患者分別達(dá)到靜息和Valsalva左心室流出道(LVOT)壓差≤30 mmHg(圖2)。在安全性方面，11例(4%)患者因左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%暫時中斷治療，其中數(shù)據(jù)截止前10例患者恢復(fù)后重新用藥；3例(1.1%) 患者永久停藥，但停藥后恢復(fù)至LVEF>50%。

圖2 瑪伐凱泰持續(xù)降低靜息和Valsalva LVOT 壓差

COMPASS-HCM研究是本次ESC大會公布的另一項(xiàng)瑪伐凱泰真實(shí)世界研究，該研究納入102例美國梗阻性HCM患者，通過堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷量表(KCCQ)和HCM癥狀問卷(HCMSQ)評估在美國真實(shí)世界臨床環(huán)境中，瑪伐凱泰治療12周內(nèi)梗阻性HCM患者的健康狀況變化。COMPASS-HCM研究結(jié)果顯示，通過KCCQ和HCMSQ評分評估的癥狀、身體功能和總體生活質(zhì)量（QoL）均早在第2周即開始改善，并持續(xù)到第12周(圖3)。第12周時，KCCQ整體匯總評分(OSS)、KCCQ臨床匯總評分(CSS)(圖3A)和生活質(zhì)量(QoL)評分分別較基線增加16.0、13.0和22.9。12周時分別有83.9%和67.7%的患者出現(xiàn)KCCQ-OSS具有臨床意義的改善(≥5分和≥10分)(圖3B)。此外，12周時HCMSQ呼吸困難(SoB)評分和總評分分別較基線降低3.1和1.5(圖3C)。

圖3 基線至12周KCCQ和HCMSQ評分變化

田莊教授

北京協(xié)和醫(yī)院

COLLIGO-HCM與 COMPASS-HCM是瑪伐凱泰在真實(shí)世界研究領(lǐng)域的關(guān)鍵探索，其中，COLLIGO-HCM研究覆蓋四大洲5個國家的不同種族、不同背景治療的患者群體，在貼近臨床實(shí)際的診療場景中，驗(yàn)證了瑪伐凱泰的真實(shí)臨床療效和安全性，且其長期觀察至96周時療效仍然持續(xù)。COMPASS-HCM研究顯示，瑪伐凱泰早在第2周即快速改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，這也驗(yàn)證了中國臨床實(shí)踐中觀察到的有些患者在使用瑪伐凱泰后很短時間便主訴癥狀顯著改善的現(xiàn)象。這兩項(xiàng)研究結(jié)果與既往RCT結(jié)果一致，不僅進(jìn)一步鞏固了對于瑪伐凱泰療效與安全性的認(rèn)知，更從 “真實(shí)世界適用性”維度，完善了其用于NYHA心功能分級Ⅱ-Ⅲ 級梗阻性HCM治療的臨床證據(jù)體系，進(jìn)一步夯實(shí)了瑪伐凱泰在該疾病治療領(lǐng)域的循證地位。

突破”聯(lián)合治療”思維定式，瑪伐凱泰單藥治療證實(shí)臨床獲益

從臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與研究需求來看，瑪伐凱泰的獲批適應(yīng)癥未限制單藥使用，但在當(dāng)前實(shí)際診療場景中，瑪伐凱泰多被推薦用于傳統(tǒng)藥物治療效果不佳后的聯(lián)合治療方案，其單藥治療則主要適用于存在傳統(tǒng)藥物（如BB或者CCB）禁忌或不耐受的患者群體。然而，當(dāng)前這種 “以聯(lián)合治療為主、單藥治療局限于特殊人群” 的臨床實(shí)踐模式的背后是臨床醫(yī)生對瑪伐凱泰單藥治療高質(zhì)量研究證據(jù)的迫切期盼。

本次ESC大會發(fā)布的一項(xiàng)瑪伐凱泰單藥治療梗阻性HCM患者的匯總分析研究整合分析了EXPLORER-HCM及其長期擴(kuò)展（LTE）研究MAVA-LTE、VALOR-HCM和EXPLORER-CN研究4項(xiàng)III期研究中瑪伐凱泰單藥治療的療效和安全性數(shù)據(jù)，為瑪伐凱泰單藥治療梗阻性HCM提供更充分、可靠的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

該匯總分析在EXPLORER-HCM、VALOR-HCM和EXPLORER-CN的雙盲(DB)階段(0-30周)，按治療組(瑪伐凱泰單藥組[Mava-MT，n=9]或安慰劑單藥組[Placebo-MT，n=20])評估療效參數(shù)較基線變化；同時分析了長期擴(kuò)展瑪伐凱泰暴露階段(128周)[Mava-MT DB+LTE(瑪伐凱泰單藥)，n=25；Mava-BB DB+LTE(瑪伐凱泰+β受體阻滯劑)，n=328；Mava-CCB DB+LTE(瑪伐凱泰+CCB)，n=82]的變化趨勢。

該研究結(jié)果顯示，在雙盲階段，與安慰劑單藥組相比，瑪伐凱泰單藥治療組患者LVOT壓差、臨床癥狀和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)均有改善，且這些改善可持續(xù)至128周?，敺P泰單藥組30周時靜息LVOT壓差平均降低34.7mmHg，安慰劑單藥組平均降低1.5mmHg，且在長期瑪伐凱泰單藥后靜息LVOT壓差改善仍可持續(xù)(圖4)。Valsalva LVOT壓差改善和靜息LVOT壓差改善結(jié)果一致(圖5)。

圖4 靜息LVOT壓差較基線變化

圖5 Valsalva LVOT壓差較基線變化

研究結(jié)果還顯示，在雙盲階段，瑪伐凱泰單藥治療可有效改善KCCQ-CSS評分(圖6)和NT-proBNP(圖7)，并且這種改善可持續(xù)至128周。

圖6 KCCQ-CSS評分較基線變化

圖7 NT-proBNP較基線變化

此外，該研究還顯示，在雙盲階段，30周時瑪伐凱泰單藥治療組NYHA心功能分級改善≥I級患者比例高于Placebo-MT組(44.4% vs. 5%)。在長期擴(kuò)展瑪伐凱泰暴露階段，128周時瑪伐凱泰單藥治療組大多數(shù)患者為NYHA心功能分級I級，28%的患者NYHA心功能分級改善≥I級(圖8)。

圖8 NYHA心功能分級分布

在雙盲階段，30周時瑪伐凱泰單藥治療組和安慰劑組LVEF較基線無明顯變化。在長期擴(kuò)展瑪伐凱泰暴露階段，128周時瑪伐凱泰單藥治療患者與同時接受瑪伐凱泰和β受體阻滯劑或CCB患者相比，LVEF的降低幅度相似(圖9)。

圖9 LVEF較基線變化

在安全性方面，Mava-MT組患者未發(fā)生嚴(yán)重治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)、導(dǎo)致治療暫時中斷或永久停藥的TEAE，亦未出現(xiàn)LVEF＜50%或＜30%的情況。接受瑪伐凱泰單藥治療的患者與同時接受瑪伐凱泰和β受體阻滯劑或CCB治療患者發(fā)生不良事件的比例相當(dāng)。

田莊教授

北京協(xié)和醫(yī)院

傳統(tǒng)治療如β受體阻滯劑雖可一定程度降低LVOT壓差，但對運(yùn)動耐力的改善作用并不明顯。而從臨床實(shí)踐中觀察到，瑪伐凱泰在降低LVOT壓差和提高患者運(yùn)動耐力方面，療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有β受體阻滯劑及非二氫吡啶類CCB。這項(xiàng)針對瑪伐凱泰單藥治療的匯總分析，通過系統(tǒng)整合多項(xiàng)關(guān)鍵 III期臨床試驗(yàn)中瑪伐凱泰單藥治療數(shù)據(jù)，證明了上述臨床實(shí)踐中觀察到的現(xiàn)象：瑪伐凱泰單藥治療不僅可有效降低LVOT壓差，還可顯著提高患者運(yùn)動耐力、改善臨床癥狀。此外，對于LVOT壓差過高，可以預(yù)期傳統(tǒng)治療藥物難以達(dá)成LVOT壓差降低目標(biāo)的患者，以瑪伐凱泰起始治療往往能更快實(shí)現(xiàn)LVOT壓差的有效降低。基于此次研究發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生在制定治療方案時，可突破 “優(yōu)先聯(lián)合治療” 的傳統(tǒng)實(shí)踐慣性，結(jié)合患者的具體病情、合并用藥情況、對藥物的耐受性需求以及治療意愿，更靈活地選擇單藥或聯(lián)合治療方案。尤其是對于不合并其他β受體阻滯劑適應(yīng)癥、LVOT壓差顯著升高等梗阻性HCM患者，起始瑪伐凱泰單藥治療同樣可被視為合理的治療選擇。

推動心臟逆重構(gòu)：中外CMR研究結(jié)果一致證實(shí)瑪伐凱泰可改善心臟結(jié)構(gòu)和功能

心室壁明顯增厚是HCM的主要特征，而對于梗阻性HCM而言，臨床治療的目標(biāo)并非僅局限于緩解左心室流出道梗阻引發(fā)的呼吸困難、胸痛、乏力等癥狀，更需通過干預(yù)心肌病理進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)與功能恢復(fù)。這一目標(biāo)的核心在于推動 “有益的心臟逆向重構(gòu)”，進(jìn)而從根本上延緩疾病進(jìn)展、降低心力衰竭、心律失常等不良結(jié)局風(fēng)險。心臟磁共振(CMR)在梗阻性HCM的診斷、療效評估和療效監(jiān)測中有著重要作用，除了評估心臟結(jié)構(gòu)與功能變化外，還可識別心肌纖維化。

田莊教授

北京協(xié)和醫(yī)院

近期，我們在《JACC: Asia》上發(fā)表的EXPLORER-CN的CMR亞組分析結(jié)果顯示，通過CMR成像技術(shù)的評估，表明瑪伐凱泰可改善心臟結(jié)構(gòu)、功能以及心肌纖維化4。本次ESC大會發(fā)布一項(xiàng)瑪伐凱泰治療梗阻性HCM患者的CMR匯總分析研究首次整合了EXPLORER-HCM與EXPLORER-CN的CMR數(shù)據(jù)，探索了在全球多樣化人群中，瑪伐凱泰對梗阻性HCM患者關(guān)鍵CMR參數(shù)的影響。

該研究共納入93例梗阻性HCM患者(64.5%為亞洲人，35.5%為白人)，按治療組(瑪伐凱泰組和安慰劑組)評估了從基線至第30周CMR參數(shù)的變化。研究結(jié)果顯示，瑪伐凱泰組CMR心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)——左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)和左心室壁最大厚度(LVMWT)改善顯著優(yōu)于安慰劑組，組間差異分別為-25.2g/m2(95%CI: -32.1,-18.2)和-3.1mm (95%CI: -4.1,-2.1)(表1)。此外，瑪伐凱泰較安慰劑顯著改善梗阻性HCM患者CMR評估的心臟功能參數(shù)，包括左心房容積指數(shù)(LAVI)和左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)，組間差異分別為-15.6mL/m2(95%CI:-21.1,-10.1)和-7.2mL/m2(95%CI:-11.1,-3.3) (表1)。另一方面，瑪伐凱泰較安慰劑具有降低CMR心肌纖維化參數(shù)——6個標(biāo)準(zhǔn)差的灰度閾值(SD6)的晚期釓增強(qiáng)(LGE)的趨勢，組間差異為-1.1g(95%CI:-4.7,2.5)(表1)。30周時，瑪伐凱泰組和安慰劑組LVEF分別較基線降低4.9%和-0.9%，組間差異分別為-4.1%(95%CI:-6.7,-1.4)。

表1. 瑪伐凱泰改善CMR心臟結(jié)構(gòu)和功能參數(shù)*

研究結(jié)果還顯示，30周時，瑪伐凱泰組和安慰劑組N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)分別較基線降低695.5ng/L和48.0 ng/L。在瑪伐凱泰組中，LVMI和LAVI從基線至第30周降幅與NT-proBNP較基線變化比值呈中度相關(guān)(圖10)。此外，30周時，瑪伐凱泰組和安慰劑組高敏心肌肌鈣蛋白I分別較基線降低10.3ng/L和0.0 ng/L。LVMI和LAVI從基線至第30周降幅與高敏心肌肌鈣蛋白I較基線變化比值也呈中度相關(guān)(圖11)。

圖10 LVMI(a)和LAVI(b)降幅與NT-proBNP較基線變化比值的相關(guān)性

圖11 LVMI(a)和LAVI(b)降幅與高敏心肌肌鈣蛋白I較基線變化比值的相關(guān)性

田莊教授

北京協(xié)和醫(yī)院

該隨機(jī)對照研究CMR匯總分析證實(shí)在全球多樣化的梗阻性HCM患者中，瑪伐凱泰治療30周可以改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，并且CMR指標(biāo)的改善與心臟生物標(biāo)志物的改善具有相關(guān)性。該匯總分析是截止目前瑪伐凱泰全球最大規(guī)模的CMR數(shù)據(jù)集分析，中國III期EXPLORER-CN研究貢獻(xiàn)了大部分的患者數(shù)據(jù)。匯總分析結(jié)果與我國近期發(fā)布的EXPLORER-CN試驗(yàn)CMR亞組研究結(jié)果高度一致，為瑪伐凱泰從“中國人群”到“全球人群”的一致改善心臟重構(gòu)獲益提供了循證支持。既往長期隊(duì)列研究結(jié)果表明，CMR心臟結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)是HCM預(yù)后的重要指標(biāo)，與心力衰竭、心房顫動及死亡等不良結(jié)局密切相關(guān)?，敺P泰能夠顯著改善CMR相關(guān)參數(shù)，這為其延緩梗阻性HCM疾病進(jìn)展、改善患者長期預(yù)后提供了理論依據(jù)。當(dāng)然，該結(jié)論仍需更大樣本量及更長時間隨訪的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

結(jié) 語

在本次ESC大會上，圍繞瑪伐凱泰發(fā)布的真實(shí)世界研究、單藥治療匯總分析及CMR匯總分析，從三大核心維度形成了 “立體證據(jù)矩陣”，再次以高質(zhì)量循證數(shù)據(jù)驗(yàn)證了瑪伐凱泰在梗阻性 HCM治療中的重要價值，不僅進(jìn)一步鞏固了對其療效與安全性的認(rèn)知，更從 “臨床實(shí)踐-治療模式-心臟重構(gòu)” 多個層面，豐富并完善了瑪伐凱泰治療梗阻性 HCM 的循證證據(jù)鏈。田莊教授指出，“在中國臨床實(shí)踐中，瑪伐凱泰的療效與安全性特征與全球現(xiàn)有證據(jù)高度一致。該藥物在RCT及真實(shí)世界研究中均表現(xiàn)出持續(xù)且顯著的療效和安全性，并可降低室間隔減容術(shù)(SRT)的需求，極大滿足了當(dāng)前梗阻性HCM治療領(lǐng)域的未滿足臨床需求。此外，基于現(xiàn)有臨床實(shí)踐，對于LVOT壓差較高的患者，早期應(yīng)用瑪伐凱泰治療可能帶來更大的臨床獲益?！闭雇磥?，田莊教授進(jìn)一步表示，“瑪伐凱泰治療改善心臟結(jié)構(gòu)、減輕心肌肥厚的獲益也為更早期的應(yīng)用提供了想象空間，在疾病早期階段治療有望使患者在心肌肥厚和梗阻更輕時延緩疾病進(jìn)展，為患者的生活質(zhì)量帶來更大獲益?！?/p>

注*：BL:基線；CI:置信區(qū)間；CMR:心臟磁共振成像；HCM:肥厚型心肌??；LAVI:左心房容積指數(shù)；LGE 6SD:晚期釓增強(qiáng)的6個標(biāo)準(zhǔn)差的灰度閾值；LVEDVI:左心室舒張末期容積指數(shù)；LVEF:左心室射血分?jǐn)?shù)；LVESVI:左心室收縮末期容積指數(shù)；LVMI:左心室質(zhì)量指數(shù)；LVMWT:左心室壁最大厚度；RCT:隨機(jī)對照研究；SD:標(biāo)準(zhǔn)差

專家簡介

田莊 教授

北京協(xié)和醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，教授、博士研究生導(dǎo)師

• 北京協(xié)和醫(yī)院國際醫(yī)療部主任

• 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心衰學(xué)組委員；中華醫(yī)學(xué)會罕見病學(xué)分會委員；中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會委員；北京醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會副主任委員

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4. Tian Z, et al. JACC Asia. 2025 Aug;5(8):1064-1074.

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