表皮生長因子受體（EGFR）陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在肺癌中較為常見。其中，約30%的EGFR陽性NSCLC患者符合手術(shù)條件，但根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，可手術(shù)的EGFR陽性NSCLC復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，距離臨床治愈目標(biāo)仍有較大的提升空間，并可從圍手術(shù)期入手加以改進(jìn)。為此，上海市胸科醫(yī)院儲天晴教授就“EGFR陽性NSCLC圍手術(shù)期的治療契機(jī)及思考”為主題進(jìn)行分享，以供臨床參考。

專家簡介

上海市胸科醫(yī)院 儲天晴教授

上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，主任醫(yī)師

中國初級衛(wèi)生保健基金會(huì)胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)主任委員、腫瘤臨床轉(zhuǎn)化研究專業(yè)委員會(huì)副主任委員、肺部腫瘤慢性病專業(yè)委員會(huì)常委

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗血管靶向治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員、老年腫瘤防治專業(yè)委員會(huì)委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華肺癌學(xué)院執(zhí)行秘書長

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)常委、整合腫瘤專委會(huì)肺癌學(xué)組副組長、腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)委員、腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會(huì)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)常委、肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤免疫學(xué)分會(huì)委員、胸部腫瘤分會(huì)委員

泛長三角胸部腫瘤聯(lián)盟專委會(huì)委員

上海市女醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)秘書長

上海市抗癌協(xié)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會(huì)常委

《CSCO晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識》執(zhí)筆人

一、圍手術(shù)期的治療模式

圍手術(shù)期是圍繞手術(shù)的全過程，包括手術(shù)前期、手術(shù)中期和手術(shù)后期3個(gè)階段。對于NSCLC來說，手術(shù)前期可通過新輔助治療提高手術(shù)的成功率，如新輔助化療、新輔助靶向治療等，而手術(shù)后期可以通過輔助治療降低NSCLC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，如輔助化療、輔助靶向治療等。

二、輔助治療

1.NSCLC輔助模式的演變：從無選擇到精準(zhǔn)靶向治療

從無靶點(diǎn)到篩選EGFR突變，從一代EGFR靶向藥物（EGFR-TKI）到三代EGFR-TKI，是可切除驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC圍手術(shù)期系統(tǒng)治療的重要里程碑。

一代EGFR-TKI掀起輔助治療探索的第一次熱潮。通過ADJUVANT、EVAN、IMPACT、EVIDENCE4項(xiàng)研究，我們發(fā)現(xiàn)使用一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔﹩嗡庍M(jìn)行輔助治療對比輔助化療，無病生存期（DFS）明顯延長，但仍存在5點(diǎn)局限。

（1）一代EGFR-TKI輔助治療的DFS獲益未轉(zhuǎn)化為總生存期（OS）獲益。

（2）上述4項(xiàng)研究均未納入ⅠB期患者。

（3）一代EGFR-TKI減少復(fù)發(fā)有限，且多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

（4）一代EGFR-TKI對腦轉(zhuǎn)移控制效果有限，腦轉(zhuǎn)移比例較高。

（5）無具體研究明確EGFR-TKI單藥輔助對比EGFR-TKI聯(lián)合輔助化療的療效及安全性。

2.NSCLC輔助模式的突破：從一代EGFR-TKI到三代EGFR-TKI

為此，臨床研發(fā)出二代、三代EGFR-TKI，以彌補(bǔ)一代EGFR-TKI的不足。ADAURA研究也正式明確了輔助靶向治療在EGFR患者圍手術(shù)期的地位，突破了上述的局限。

（1）突破療效的局限

該研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼（三代EGFR-TKI）輔助治療ⅠB~ⅢA期NSCLC，DFS高達(dá)65.8個(gè)月。同時(shí)，該研究將DFS獲益成功轉(zhuǎn)化為OS獲益，總?cè)巳?年OS率高達(dá)88%，突破了療效的局限性。

（2）突破ⅠB期的局限

奧希替尼是目前唯一具有ⅠB期DFS和OS同時(shí)獲益的EGFR-TKI，提示奧希替尼對ⅠB期患者獲益明顯。

（3）突破復(fù)發(fā)的局限

該研究證實(shí)，奧希替尼可降低局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（60%vs.27%），尤其是顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（11%vs.6%）。

（4）突破腦轉(zhuǎn)移的局限

該研究數(shù)據(jù)明確顯示，采用奧希替尼作為輔助治療，可使ⅠB~ⅢA期NSCLC患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，降幅高達(dá)64%。

（5）突破治療模式的局限

ADAURA研究發(fā)現(xiàn)，無論患者既往是否接受過輔助化療，給予奧希替尼輔助治療均有DFS和OS顯著的獲益。

3.輔助靶向治療仍需解決的問題

輔助靶向治療仍需解決的問題主要有8個(gè)方向（圖1），根據(jù)目前已有的研究數(shù)據(jù)及正在進(jìn)行的研究，我們可以嘗試解決3個(gè)問題。

圖1 輔助靶向治療仍需解決的問題

（1）患者的選擇，Ⅰ期患者術(shù)后是否需要輔助靶向治療？

ⅠA期患者5年OS率為78%~89%，而ⅠB期患者的5年OS率僅為71%，提示Ⅰ期患者術(shù)后生存率仍有待進(jìn)一步提高。同時(shí)，根據(jù)既往研究顯示，除腫瘤直徑＞4 cm的完全切除的T2N0M0 NSCLC患者以外，輔助化療對其他Ⅰ期患者無獲益，或許需要輔助靶向治療的加入。

ADAURA研究顯示，ⅠB~ⅢA期EGFR陽性患者可從術(shù)后輔助奧希替尼中取得顯著的生存獲益，其在ⅠA期，尤其是復(fù)發(fā)高危人群中的療效值得探索和期待（ADAURA2研究在研，預(yù)計(jì)初步完成日期為2027年8月）。

（2）輔助靶向治療的最佳時(shí)長是多久？

既往研究顯示，輔助靶向治療2年停藥后的DFS曲線開始收斂，療效有所減緩，提示輔助靶向治療時(shí)長仍有不足。猜測原因可能是EGFR-TKI只是抑制了微小殘留病灶的生長而非完全清除，故而在停藥后會(huì)復(fù)發(fā)。

而根據(jù)既往大樣本分析，NSCLC患者在術(shù)后3~5年復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍較高，直到術(shù)后5年后才顯著降低，考慮延長輔助治療時(shí)長至5年（以此為研究目標(biāo)的TARGET研究正在進(jìn)行中）。

（3）輔助化療的作用是什么？

根據(jù)ICAN研究結(jié)論，我們發(fā)現(xiàn)，無論EGFR突變狀態(tài)和術(shù)后分期如何，輔助化療均未改善患者的生存結(jié)局。而一項(xiàng)日本回顧性研究分析顯示，EGFR突變的患者可能無法從輔助化療中獲益，提示EGFR突變NSCLC可能不需要輔助化療。

三、新輔助治療

既往多項(xiàng)Ⅱ期研究均表明，新輔助6~8周EGFR-TKI用于EGFR陽性的可切除NSCLC療效尚待提高，考慮與新輔助靶向治療的時(shí)長較短、EGFR-TKI單藥質(zhì)量療效不足有關(guān)。

為此，多項(xiàng)新輔助EGFR-TKI聯(lián)合治療的Ⅱ/Ⅲ期研究應(yīng)運(yùn)而生（表1），開啟了三代EGFR-TKI新輔助靶向治療的探索之路。

表1 新輔助EGFR靶向治療的相關(guān)研究

注：Q3W為1次/3周；Q4W為1次/4周；MPR為主要病理緩解；EFS為無進(jìn)展生存期；ORR為客觀緩解率

其中，NeoADAURA研究于今年6月公布了研究結(jié)果。研究顯示，奧希替尼聯(lián)合化療組和奧希替尼單藥組的MPR率相較于較單純化療組均顯著提高，分別為26%vs.25%vs.2%，相應(yīng)優(yōu)勢比分別為 19.8（P＜0.0001）和19.3（P＜0.0001）。在預(yù)先設(shè)定的所有亞組中，奧希替尼 ± 化療組均觀察到一致的 MPR 獲益。

總結(jié)

1.對于可切除的EGFR陽性ⅠB~ⅡA期NSCLC，奧希替尼為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。

2.新輔助EGFR-TKI單藥或一/二代EGFR-TKI聯(lián)合化療用于EGFR陽性早期NSCLC的療效尚待提高。新輔助三代EGFR-TKI聯(lián)合治療的多項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期研究正在進(jìn)行中，期待這些研究數(shù)據(jù)的早日公布。

3.EGFR陽性的早期可切除NSCLC圍手術(shù)期靶向治療目前仍存在一系列臨床問題，如輔助靶向治療的最佳時(shí)長、Ⅰ期人群是否需要輔助靶向治療等，均需更多的研究探索，挖掘高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以幫助臨床決策。