以下文章來源于e藥安全，作者e藥－lin冷無冰

重要性 (IMPORTANCE)小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，2021年在美國的發(fā)病率為每10萬人4.7例，5年總生存率為12%至30%。

觀察結(jié)果 (OBSERVATIONS)吸煙是SCLC發(fā)生的主要危險因素，95%的SCLC確診患者有吸煙史。SCLC患者可能出現(xiàn)呼吸道癥狀，如咳嗽（40%）、氣短（34%）、咯血（10%），或因轉(zhuǎn)移灶引起的相應(yīng)局部癥狀（30%），如胸膜炎或骨痛；約60%的SCLC患者在診斷時可能無癥狀。胸部影像學(xué)檢查可能顯示中央肺門（85%）或縱隔淋巴結(jié)腫大（75%）。診斷時，約15%的患者存在腦轉(zhuǎn)移，可能表現(xiàn)為頭痛或局灶性無力。診斷通過原發(fā)肺部腫塊、胸部淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移病灶的活檢確認(rèn)。

小細(xì)胞肺癌根據(jù)疾病是否可以包含在通常局限于單側(cè)胸腔但可能包括對側(cè)縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)的放射野內(nèi)進(jìn)行治療，分為局限期（LS-SCLC；30%）和廣泛期（ES-SCLC；70%）。對于LS-SCLC患者，手術(shù)或鉑類-依托泊苷同步化療和放療在30%的患者中可能具有治愈潛力。最近，通過添加免疫療法度伐利尤單抗（durvalumab），LS-SCLC的中位生存期已長達(dá)55.9個月。

ES-SCLC的一線治療是鉑類-依托泊苷化療聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）抑制劑度伐利尤單抗或阿替利珠單抗（atezolizumab）的免疫療法，隨后進(jìn)行維持免疫治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。盡管鉑類-依托泊苷聯(lián)合免疫治療的初始腫瘤縮小率為60%至70%，但接受治療的ES-SCLC患者的中位總生存期約為12至13個月，60%的患者在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)。ES-SCLC患者的二線治療包括DNA烷化劑蘆比替定（lurbinectedin，總緩解率35%；中位無進(jìn)展生存期3.7個月）和針對Delta樣配體3（DLL3）的雙特異性T細(xì)胞銜接器塔拉妥單抗（tarlatamab，總緩解率40%；中位無進(jìn)展生存期4.9個月）。

結(jié)論與相關(guān)性 (CONCLUSIONS AND RELEVANCE)小細(xì)胞肺癌是一種與吸煙相關(guān)的惡性腫瘤，70%的患者在診斷時已處于晚期。LS-SCLC的3年總生存率約為56.5%，ES-SCLC為17.6%。LS-SCLC的一線治療是同步化療和針對腫瘤的放療，隨后進(jìn)行鞏固免疫治療。對于ES-SCLC，一線治療是化療和免疫治療，隨后進(jìn)行維持免疫治療。

2024年，肺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因，也是美國診斷出的第二大癌癥。小細(xì)胞肺癌（SCLC），以前被稱為“燕麥細(xì)胞”癌，占所有肺癌的10%至15%，2021年在美國的發(fā)病率為每10萬人4.7例。在過去十年中，SCLC的發(fā)病率從每10萬人6.6例下降到4.7例，這與同期吸煙率的下降相對應(yīng)。

診斷通過原發(fā)腫瘤、受累胸部淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移病灶的活檢確認(rèn)。由于SCLC的高增殖率，70%的患者在診斷時已處于晚期疾病階段。對于局限期（LS-SCLC）疾?。↖-III期）患者的推薦治療是腫瘤放療和化療?；加袕V泛期（ES-SCLC）疾病（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病或無法在安全的放射野內(nèi)治療的疾?。┑幕颊邞?yīng)接受姑息治療，包括聯(lián)合化療和免疫治療（見圖）。

局限期與廣泛期小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率及總體管理概述

復(fù)發(fā)時的治療包括DNA烷化劑蘆比替定、重新使用鉑類-依托泊苷化療、微管抑制劑如紫杉烷類，或其他DNA烷化劑如替莫唑胺。美國食品和藥物管理局（FDA）最近加速批準(zhǔn)了塔拉妥單抗（tarlatamab），一種參與T細(xì)胞介導(dǎo)的破壞的雙特異性抗體，用于復(fù)發(fā)性SCLC。本綜述總結(jié)了SCLC的流行病學(xué)、分子特征、臨床表現(xiàn)和管理。一些常見的臨床問題和答案見方框。

方法 (Methods)

作者在PubMed中搜索了包含術(shù)語“small cell lung cancer”的文章；搜索范圍限定為2014年3月16日至2024年10月13日期間發(fā)表的英文文章。文章選擇側(cè)重于主要的原始前瞻性數(shù)據(jù)。共納入95篇文章。文章包括24項隨機(jī)臨床試驗、2項隨機(jī)臨床試驗的長期更新、2項隨機(jī)臨床試驗的二次或匯總分析、11項非隨機(jī)前瞻性試驗、1項非隨機(jī)前瞻性試驗的更新、11項薈萃分析和系統(tǒng)評價、10項回顧性研究、3項臨床實踐指南、3篇綜述和9項轉(zhuǎn)化研究。其余19篇文章由作者根據(jù)2014年前的文獻(xiàn)知識以及檢索文章的引文審查確定。

討論 (Discussion)流行病學(xué) (Epidemiology)

2024年美國診斷出約16,000例新的SCLC病例。美國的診斷中位年齡為69歲，男性發(fā)病率高于女性（每10萬人5.1例 vs 4.6例）。在非西班牙裔美國印第安人和阿拉斯加原住民（每10萬人8.5例）、非西班牙裔黑人（每10萬人3.9例）和非西班牙裔白人（每10萬人6.0例）中觀察到SCLC的發(fā)病率高于非西班牙裔亞裔和太平洋島民（每10萬人1.9例）或西班牙裔（每10萬人2.2例）。吸煙是SCLC的主要危險因素（人群歸因風(fēng)險>95%），SCLC的風(fēng)險隨著吸煙持續(xù)時間和強度的增加而增加，盡管在戒煙超過30年后，SCLC的發(fā)病率仍然升高。據(jù)報道，約2.5%至13%的SCLC發(fā)生在從未吸煙的個體中，這些患者可能預(yù)后更好。來自韓國一項多中心病例對照研究的391例病例中，無吸煙史患者的生存期為18.2個月，而吸煙者為13.1個月（P=0.054）。

SCLC的分子特征 (Molecular Characteristics of SCLC)

小細(xì)胞肺癌的特征是幾乎普遍存在腫瘤抑制基因RB1和TP53的缺失，疾病異質(zhì)性由表觀遺傳調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)所表征。亞型包括A型和N型，分別以神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄因子ASCL1和NeuroD1的表達(dá)為特征，以及P亞型，以非神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄因子POU2F3的表達(dá)為特征。第四種亞型，I亞型，其特征是缺乏ASCL1、NeuroD1或POU2F3的表達(dá)，其特征是與免疫檢查點抑制劑反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)，這是一類阻止腫瘤滅活T細(xì)胞的藥物。YAP1也被提議作為一種潛在的亞型，與干擾素-γ的上調(diào)相關(guān)。與NSCLC不同，程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）——一種在腫瘤細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞中表達(dá)的表面糖蛋白，允許腫瘤細(xì)胞逃避免疫破壞——在SCLC中的表達(dá)是可變的（0%-80%），并且不是SCLC中對檢查點抑制劑反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

罕見情況下，具有稱為“致癌驅(qū)動因子”的遺傳變異（如EGFR或ALK變異）的NSCLC可能經(jīng)歷從腺癌到SCLC的組織學(xué)轉(zhuǎn)化，尤其是在同時具有TP53或RB1變異的腫瘤中。此類腫瘤的生存期縮短（6至8.5個月 vs 原發(fā)SCLC的13個月），其預(yù)后較差的機(jī)制尚不清楚。

臨床表現(xiàn) (Clinical Presentation)

SCLC患者可能出現(xiàn)咳嗽（40%）、氣短（34%）或咯血（10%）等癥狀，但高達(dá)60%的患者可能無癥狀?？赡苡^察到疾病累及部位的疼痛（30%）或全身癥狀，如體重減輕（24%）、厭食（9%）和疲勞（15%），尤其是在ES-SCLC中。約15%的SCLC患者在診斷時有腦轉(zhuǎn)移，可能表現(xiàn)為頭痛或局灶性無力。與無腦轉(zhuǎn)移的ES-SCLC患者相比，這些患者的生存期縮短（6個月 vs 13個月；P<0.001）。約10%的患者出現(xiàn)上腔靜脈綜合征，其特征是由于淋巴結(jié)腫大壓迫上腔靜脈引起的頭痛、面部或頸部腫脹、上肢水腫或聲音改變。SCLC患者也可能有副腫瘤性內(nèi)分泌病，包括抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH）（占SCLC的24%），由于產(chǎn)生加壓素而表現(xiàn)為低鈉血癥，或庫欣綜合征（占SCLC的2%-6%），由于腫瘤異位產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）而表現(xiàn)為水腫、無力、高血壓或低鉀血癥。2%至3%的SCLC患者可能出現(xiàn)Lambert-Eaton肌無力綜合征，其特征是由于自身免疫破壞電壓門控鈣通道導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放受損，從而出現(xiàn)肌無力、共濟(jì)失調(diào)和反射亢進(jìn)。

診斷評估 (Diagnostic Evaluation)

胸部X光或計算機(jī)斷層掃描（CT）通常顯示中央、支氣管或肺門腫塊伴大塊淋巴結(jié)腫大。診斷通過原發(fā)腫瘤和/或淋巴結(jié)的內(nèi)鏡支氣管超聲活檢或轉(zhuǎn)移病灶活檢進(jìn)行。病理診斷通過形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和增殖特征確認(rèn)?；顧z細(xì)胞學(xué)或組織的蘇木精-伊紅（H&E）染色切片顯示小、圓、藍(lán)色細(xì)胞簇，核質(zhì)比高，有絲分裂率高（≥每10個高倍視野10個有絲分裂）。Ki-67或增殖指數(shù)（顯示細(xì)胞分裂速度）通常在50%至100%之間。SCLC的免疫組化染色可能對細(xì)胞角蛋白（50%-60%）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）（80%）和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如突觸素（Syn,54%）、嗜鉻粒蛋白A（CgA,37%）、CD56（90%-100%）和胰島素瘤相關(guān)蛋白1（INSM1）（92%）呈陽性。SCLC可以通過形態(tài)學(xué)特征和有絲分裂計數(shù)（由世界衛(wèi)生組織定義）與增殖性較低的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（如類癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）區(qū)分開來。

分期 (Staging)

SCLC診斷后，為了分期，患者應(yīng)進(jìn)行腹部CT、腦部磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）/CT。如果無法進(jìn)行PET/CT，可使用骨掃描排除骨轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌根據(jù)疾病是否局限于單側(cè)胸腔（伴或不伴肺門淋巴結(jié)受累）并包含在一個放射野內(nèi)，分為LS-SCLC或ES-SCLC。1986年，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）擴(kuò)展了LS-SCLC的定義，將累及對側(cè)縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)以及同側(cè)胸腔積液的疾病包括在內(nèi)。TNM系統(tǒng)（根據(jù)原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)陽性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對腫瘤進(jìn)行分期）與IASLC分期系統(tǒng)密切相關(guān)，包括I至III期（局限期）和IV期（廣泛期）。

方框

臨床問題與答案 (Box. Clinical Questions and Answers)

1. SCLC通常如何表現(xiàn)？ (How Does SCLC Typically Present?)

約60%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者在就診時無癥狀。然而，SCLC可能表現(xiàn)為咳嗽、氣短或咯血癥狀?；颊咭部赡苡写髩K縱隔淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致的上腔靜脈綜合征（10%）或腦轉(zhuǎn)移（15%）。副腫瘤綜合征，如抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（25%）、庫欣綜合征（2%-6%）或Lambert-Eaton肌無力綜合征（2%-3%）也可能發(fā)生在SCLC患者中。

2. LS-SCLC和ES-SCLC的一線治療是什么？ (What Are the First-Line Treatments for LS-SCLC and ES-SCLC?)

局限期（LS）SCLC的一線治療是化療和放療，隨后進(jìn)行鞏固免疫治療。對于無淋巴結(jié)受累的LS-SCLC患者，經(jīng)外科、放療和內(nèi)科腫瘤學(xué)專家的多學(xué)科討論后，可考慮手術(shù)加輔助化療。廣泛期（ES）SCLC的一線治療是化療和免疫治療的聯(lián)合，隨后進(jìn)行維持免疫治療。

3. LS-SCLC和ES-SCLC的預(yù)后如何？ (What Are the Prognoses of LS-SCLC and ES-SCLC?)

經(jīng)治療，LS-SCLC患者的中位總生存期約為4.7年，ES-SCLC患者約為13個月。目前LS-SCLC的3年生存率約為56.5%，ES-SCLC為17.6%。為了提高生活質(zhì)量和總生存期，所有診斷為SCLC的患者應(yīng)在診斷時建立姑息治療團(tuán)隊的護(hù)理，并鼓勵復(fù)發(fā)SCLC患者參加可用的臨床試驗。

治療 (Treatment)

局限期SCLC (Limited-Stage SCLC)

1. 一線治療 (First-Line Treatment)

局限期SCLC可以通過化療、局部治療（如放療或手術(shù)）和鞏固免疫治療的組合進(jìn)行根治性治療（表1）。涉及腫瘤學(xué)家、放射腫瘤學(xué)家和胸外科醫(yī)生的多學(xué)科討論可以為LS-SCLC患者確定最佳治療方法和個體化照護(hù)方案。

局限期小細(xì)胞肺癌精選III期隨機(jī)臨床試驗總結(jié)

LS-SCLC的治療是高劑量放療靶向原發(fā)腫瘤和受累淋巴結(jié)，同時與鉑類-依托泊苷化療的第1或第2周期同步進(jìn)行，化療共進(jìn)行4至6個周期。初始緩解率（定義為腫瘤縮小至少30%）為70%至90%。先前已確定，每日兩次放療（45 Gy，分30次）比每日一次放療（45 Gy，分25次）具有更優(yōu)的生存結(jié)果。兩項針對LS-SCLC患者的3期試驗比較了每日兩次放療與每日一次高劑量放療（66-70 Gy，分33-35次），未報告每日一次高劑量放療在總生存期或不良事件方面具有優(yōu)勢（CONVERT試驗[n=547]：總生存期，每日一次25個月 vs 每日兩次30個月[風(fēng)險比HR, 1.18; 95% CI, 0.95-1.45]；CALGB 30610/RTOG 0538試驗[n=638]：總生存期，每日一次30.1個月 vs 每日兩次28.5個月[風(fēng)險比HR, 0.94; 95% CI, 0.76-1.17]）。鑒于結(jié)果相似，每日一次或每日兩次放療方案都是合理的，但每日兩次方案仍被視為一線治療，因為隨機(jī)試驗尚未顯示每日一次放療方案在生存方面具有優(yōu)勢。每日兩次方案（3周）可能對偏好較短治療持續(xù)時間的患者有吸引力，而每日一次方案（6.5-7周）可能基于交通和放療設(shè)備可用性等因素更受青睞。

無淋巴結(jié)受累（無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的I至IIA期（T1-2N0M0）SCLC患者，如果在縱隔和肺門淋巴結(jié)活檢中未檢測到腫瘤，可考慮進(jìn)行胸腔鏡肺葉切除術(shù)。是否適合手術(shù)切除取決于心臟和肺部合并癥（如肺功能測試）的評估。立體定向體部放療（SBRT）——一種高劑量放療形式——是I至IIA期（T1-2N0M0）疾病有效且安全的手術(shù)替代方案。接受手術(shù)或立體定向體部放療后，患者接受4個周期的鉑類-依托泊苷輔助化療。根據(jù)國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和美國放射腫瘤學(xué)會（ASTRO）指南，對于切緣陽性的患者，推薦輔助放療。目前證據(jù)不支持SCLC的新輔助化療。

2. 放化療后的鞏固免疫治療 (Consolidation Immunotherapy After Chemoradiation)

根據(jù)NCCN指南，推薦在放化療后進(jìn)行鞏固免疫治療。3期ADRIATIC試驗在939例不可手術(shù)的I至III期SCLC患者放化療后，比較了長達(dá)2年的抗PD-L1抑制劑度伐利尤單抗單藥治療及其與檢查點（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 [CTLA-4]）抑制劑替西木單抗（tremelimumab）聯(lián)合治療與安慰劑的療效。該研究報告，與安慰劑相比，鞏固度伐利尤單抗改善了總生存期和無進(jìn)展生存期（定義為疾病進(jìn)展或死亡的時間）（總生存期：度伐利尤單抗組55.9個月 vs 安慰劑組33.4個月[P=0.01]；無進(jìn)展生存期：度伐利尤單抗組16.6個月 vs 安慰劑組9.2個月）。以治愈為目標(biāo)的治療相關(guān)不良事件報告如下：任何級別可能與研究治療相關(guān)的不良事件：度伐利尤單抗組67.2%，安慰劑組48.7%；1-2級甲狀腺功能減退：度伐利尤單抗組14.9%，安慰劑組3.4%；任何級別的肺炎：度伐利尤單抗組9.2%，安慰劑組5.3%；3-4級肺炎：度伐利尤單抗組1.1%，安慰劑組0.8%（比較的P值未報告）。

3. 預(yù)防性顱腦照射 (Prophylactic Cranial Irradiation)

約60%的LS-SCLC患者在診斷后3年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。盡管預(yù)防性顱腦照射（PCI）通常不用于早期LS-SCLC（I-IIA期）患者，因為這些患者的生存獲益有限，但根據(jù)NCCN和ASTRO指南，對于LS-SCLC（IIB-IIIC期）患者，在放化療后影像學(xué)確認(rèn)腫瘤縮小后，推薦進(jìn)行每日低劑量全腦預(yù)防性顱腦照射。在一項包含987例完全緩解的SCLC患者的7項隨機(jī)試驗的薈萃分析中，與不進(jìn)行PCI相比，PCI降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（3年發(fā)生率：PCI組33% vs 無PCI組58.6%，P<.001），并提高了總生存期（3年生存率：PCI組20.7% vs 無PCI組15.3%，P=.01）。對一項納入28項回顧性臨床研究18575名局限期SCLC患者的Mate分析隨訪發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行PCI患者的OS更長（27.8個月 vs 18.8個月；HR 0.62，95%CI 0.57 - 0.69)。

然而，PCI與神經(jīng)認(rèn)知能力下降的風(fēng)險相關(guān)，如多達(dá)65%的患者在6個月時出現(xiàn)記憶力減退和執(zhí)行功能下降。根據(jù)NCCN指南，預(yù)防性顱腦照射期間及之后6個月內(nèi)可考慮使用美金剛，因為與安慰劑相比，其在24周時與認(rèn)知功能下降風(fēng)險降低相關(guān)（53.8% vs 64.9%；P=0.01）。盡管NCCN建議避免對雙側(cè)海馬進(jìn)行放射治療，但關(guān)于這種技術(shù)能否降低認(rèn)知功能下降風(fēng)險的研究結(jié)果存在分歧。對于拒絕預(yù)防性顱腦照射或因神經(jīng)認(rèn)知功能下降風(fēng)險增加（年齡≥60 歲或基線神經(jīng)認(rèn)知功能障礙）而未接受預(yù)防性顱腦照射的患者，NCCN建議每3-6個月進(jìn)行一次腦部MRI檢查，以密切監(jiān)測腦轉(zhuǎn)移情況。

廣泛期SCLC (Extensive-Stage SCLC)

1. 一線治療 (First-Line Treatment)

對于ES-SCLC患者，推薦的一線治療是鉑類-依托泊苷化療聯(lián)合PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗或度伐利尤單抗）免疫治療，持續(xù)4至6個周期，隨后進(jìn)行維持免疫治療（表2）。在IMpower133試驗中，與安慰劑加卡鉑-依托泊苷相比，阿替利珠單抗加卡鉑-依托泊苷改善了無進(jìn)展生存期（5.2個月 vs 4.3個月）和總生存期（12.3個月 vs 10.3個月）。在CASPIAN試驗中，與鉑類-依托泊苷相比，度伐利尤單抗加鉑類-依托泊苷改善了總生存期（13個月 vs 10.3個月）。在KEYNOTE-604試驗中，帕博利珠單抗（pembrolizumab）加鉑類-依托泊苷改善了無進(jìn)展生存期（4.5個月 vs 4.3個月），但總生存期的改善未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性（10.8個月 vs 9.7個月；P=0.02）。在ASTRUM-005試驗中，斯魯利單抗（serplulimab）加卡鉑-依托泊苷與安慰劑加卡鉑-依托泊苷相比，顯著改善了總生存期（15.4個月 vs 10.9個月）。在CAPSTONE-1試驗中，阿得貝利單抗（adebrelimab）加卡鉑-依托泊苷與安慰劑加卡鉑-依托泊苷相比，改善了總生存期（15.3個月 vs 12.8個月）。在ETER701試驗中，貝莫蘇拜單抗（benmelstobart）加安羅替尼（anlotinib）加卡鉑加依托泊苷與安慰劑加安慰劑加卡鉑加依托泊苷相比，改善了無進(jìn)展生存期（6.9個月 vs 4.2個月）和總生存期（19.3個月 vs 11.9個月）。PD-L1的存在也在部分（但非全部）研究中顯示出作為治療靶點的臨床獲益。將其他檢查點抑制劑，例如T細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域（TIGIT）抑制劑（其作用是抑制T細(xì)胞的活化和增殖），添加到鉑類-依托泊苷聯(lián)合抗PD-1療法的方案中，尚未在ES-SCLC患者中證明能帶來生存獲益。

廣泛期小細(xì)胞肺癌精選臨床試驗總結(jié)

2. 維持治療 (Maintenance Therapy)

在通過化療免疫治療實現(xiàn)初始腫瘤減滅后，根據(jù)NCCN指南，推薦對ES-SCLC患者每月使用阿替利珠單抗或度伐利尤單抗進(jìn)行維持治療，直至腫瘤進(jìn)展和/或治療不耐受，以延長腫瘤生長的控制時間。大多數(shù)ES-SCLC患者在開始維持治療后3至4個月內(nèi)，在影像學(xué)上出現(xiàn)先前腫瘤縮小后的再生長或新轉(zhuǎn)移灶，而使用納武利尤單抗（一種抗PD-1抑制劑）或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（ipilimumab）（一種抗CTLA-4抑制劑）的維持治療并未改善總生存期。使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑和Delta樣配體3（DLL3）靶向抗體藥物偶聯(lián)物的其他維持策略也未在ES-SCLC患者中顯示出生存獲益。

鞏固性胸部放療（在初始化療或化療免疫治療后6周內(nèi)進(jìn)行的放療）可用于治療ES-SCLC患者中鉑類-依托泊苷治療后影像學(xué)顯示初始腫瘤縮小或腫瘤穩(wěn)定的殘留或持續(xù)性胸內(nèi)疾病。在一項針對495例誘導(dǎo)化療后腫瘤縮小的ES-SCLC患者的試驗中，與單獨化療相比，低劑量鞏固性胸部放療（30 Gy，分10次）聯(lián)合化療帶來了2年總生存獲益（13% vs 3%；P=0.004）。最常見的嚴(yán)重不良事件是疲勞（4.5%）和氣短（1.2%）。化療免疫治療后鞏固性放療療效的前瞻性數(shù)據(jù)有限。根據(jù)ASTRO指南，對于化療免疫治療后仍有殘留或持續(xù)性胸內(nèi)疾病的ES-SCLC患者，可考慮鞏固性胸部放療。

3. 預(yù)防性顱腦照射 (Prophylactic Cranial Irradiation)

ES-SCLC的預(yù)防性顱腦照射（PCI）存在爭議。根據(jù)NCCN和ASTRO指南，可以考慮PCI或每3至6個月進(jìn)行一次腦部MRI監(jiān)測；在美國當(dāng)前的臨床實踐中，MRI監(jiān)測比PCI更常用。一項針對224例無腦轉(zhuǎn)移的ES-SCLC患者的3期試驗（這些患者在接受鉑類-依托泊苷化療后腫瘤縮?。?，未顯示PCI與密切MRI監(jiān)測（入組后前12個月每3個月一次，隨后在18和24個月）相比具有生存獲益，PCI組總生存期為11.6個月，MRI監(jiān)測組為13.7個月（風(fēng)險比HR, 1.27; 95% CI, 0.96-1.68）。

復(fù)發(fā) (Relapse)

1. 二線治療/復(fù)發(fā)性SCLC (Second-Line Treatment/Relapsed SCLC)

約50%的患者在LS-SCLC同步放化療后9個月或ES-SCLC維持免疫治療后4至5個月復(fù)發(fā)。未經(jīng)治療的進(jìn)展或復(fù)發(fā)后生存期為3至4個月。盡管對一線治療有初始反應(yīng)，但預(yù)后不良可能是由于治療后出現(xiàn)的SCLC克隆多樣性，這可能賦予難以用一類藥物靶向的耐藥機(jī)制。NCCN指南強烈建議所有復(fù)發(fā)患者參加臨床試驗。如果沒有可用的臨床試驗，根據(jù)NCCN，一線治療進(jìn)展后推薦的后續(xù)治療取決腫瘤對化療的敏感性，通過評估患者在沒有后續(xù)化療的情況下維持腫瘤縮小的時長來判斷（表2）。在一項針對162例ES-SCLC患者的隨機(jī)3期試驗中（這些患者在鉑類-依托泊苷治療90天后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)），與拓?fù)涮婵担╰opotecan）相比，重新使用鉑類-依托泊苷改善了無進(jìn)展生存期（4.7個月 vs 2.7個月；風(fēng)險比HR 0.57；90% CI, 0.41-0.73），并且中性粒細(xì)胞減少（14% vs 22%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（6% vs 11%）的發(fā)生率較低。對于對一線鉑類-依托泊苷化療有超過6個月治療反應(yīng)的復(fù)發(fā)患者，可以考慮重新使用鉑類-依托泊苷化療。

廣泛期小細(xì)胞肺癌精選臨床試驗總結(jié)

對于先前對鉑類-依托泊苷反應(yīng)不佳的患者，DNA烷化劑蘆比替定（lurbinectedin）是FDA批準(zhǔn)的SCLC二線治療藥物。在一項單組2期試驗中，蘆比替定在105例既往接受過治療的無腦轉(zhuǎn)移SCLC患者中的總緩解率（腫瘤縮小至少30%）為35.2%（95% CI, 26.2%-45.2%）。在無化療間隔(CTFI)≥180天的患者中，蘆比替定的總緩解率為60%（95%CI, 36.1%-86.9%）。3期ATLANTIS試驗（n=613）未顯示蘆比替定聯(lián)合多柔比星（doxorubicin）與醫(yī)生選擇的拓?fù)涮婵祷颦h(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿（CAV）相比能改善生存期（表2），陰性結(jié)果歸因于聯(lián)合治療中使用的蘆比替定劑量低于標(biāo)準(zhǔn)單藥治療劑量。

ES-SCLC的替代二線治療包括拓?fù)涮婵?、伊立替康為基礎(chǔ)的方案，紫杉烷類、替莫唑胺和吉西他濱為基礎(chǔ)的方案。塔拉妥單抗（Tarlatamab）是一種雙特異性T細(xì)胞銜接劑，靶向免疫 T 細(xì)胞和 Delta 樣配體 3（一種在 85% 至 94% 的 SCLC 中異常表達(dá)的跨膜蛋白），最近獲得 FDA 加速批準(zhǔn)，用于接受鉑類-依托泊苷化療和免疫治療后仍進(jìn)展的SCLC患者。在一項針對220例ES-SCLC患者的2期試驗中，塔拉妥單抗在10mg劑量下的總緩解率（定義為基線腫瘤縮小至少30%）為40%，在100mg劑量下為32%。59%的患者治療反應(yīng)持續(xù)6個月或更長時間，接受10mg劑量治療的患者 9個月總生存率為68%。至少一半患者觀察到1或2級細(xì)胞因子釋放綜合征（一種以突然釋放細(xì)胞因子為特征的全身性炎癥綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱伴或不伴低血壓或低氧），且可治療。SCLC治療的未來方向包括針對DNA修復(fù)通路、SCLC中表達(dá)的表面蛋白（如 seizure-related 6 homologue [SEZ6] 或 B7H3）以及免疫調(diào)節(jié)（如抑制賴氨酸特異性去甲基化酶 1 [LSD1]，可增強抗原呈遞給免疫細(xì)胞）的定制方法。

2. ES-SCLC 中的腦轉(zhuǎn)移 (Brain Metastases in ES-SCLC)

化療免疫治療可穿透血腦屏障，是NCCN推薦的ES-SCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的初始方法。對于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如頭痛、惡心或嘔吐）的患者，推薦在全身治療前使用地塞米松（每6小時 4mg）和立體定向放射外科或全腦放療。ES-SCLC在全身治療開始后出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)上采用全腦放療治療。然而，伽瑪?shù)斗派渫饪疲ㄒ环N立體定向放射外科，可對腫瘤提供精確的高劑量輻射）也可使用，并且由于神經(jīng)認(rèn)知功能下降風(fēng)險降低而日益受到青睞。對于有孤立性大型癥狀性腦轉(zhuǎn)移灶的特定患者，可考慮開顱手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶。

一項針對 ES-SCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者的隊列研究比較了立體定向放射外科 (n=710) 與全腦放療 (n=219) 的治療效果。雖然全腦放療與較長的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展時間（定義為從放療到出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的時間）相關(guān)，但立體定向放射外科的總生存期優(yōu)于全腦放療（6.5 個月 vs 5.2 個月；P=.003）。然而，隨后一項包含 7 項回顧性研究、涉及 18,050 例 SCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析報告，接受全腦放療和立體定向放射外科的患者總生存期相似（風(fēng)險比, 0.87; 95% CI, 0.76-1.01）。立體定向放射外科相對于全腦放療的腦轉(zhuǎn)移數(shù)量閾值尚未前瞻性確定；對于 10 個或更少的腦轉(zhuǎn)移灶，可考慮立體定向放射外科。

預(yù)后 (Prognosis)

對于 LS-SCLC 患者，在引入度伐利尤單抗之前，化療和放療的5年總生存率為 16.1% 至 27.7%。隨著為期 2 年的鞏固度伐利尤單抗的加入，LS-SCLC 的總生存期已從 33.4 個月的中位數(shù)提高到 55.9 個月，3 年總生存率為 56.5%。ES-SCLC 患者對化療免疫治療的初始緩解率約為 60% 至 80%，3 年總生存率為 17.6%，5 年總生存率為 12%。

方框

實踐考慮 (Practical Considerations)

1. 上腔靜脈綜合征的治療 (Treatment of Superior Vena Cava Syndrome)

癥狀性上腔靜脈綜合征的一線治療是化療。有呼吸困難、吞咽困難或發(fā)紺的上腔靜脈綜合征患者，如果無法迅速開始化療，也可用地塞米松（每 6 小時 4 mg）或放療治療。支架置入通常不作為上腔靜脈綜合征的初始治療推薦，因為 SCLC 對化療和放療有反應(yīng)。

2. 副腫瘤綜合征的治療 (Treatment of Paraneoplastic Syndromes)

對于副腫瘤性庫欣綜合征患者，如果化療免疫治療后庫欣綜合征未改善，可使用類固醇生成抑制劑如酮康唑（ketoconazole）?？估蚣に胤置诓划?dāng)綜合征患者可限制液體攝入，如無改善，可考慮使用鹽片、地美環(huán)素（demeclocycline，四環(huán)素類抗生素）或托伐普坦。Lambert-Eaton綜合征可用靜脈注射免疫球蛋白或阿米吡啶（鉀通道阻滯劑）治療。

3. 姑息性放療治療 (Treatment With Palliative Radiotherapy)

對于因腫瘤占位效應(yīng)導(dǎo)致氣道受壓、因腫瘤血管受累導(dǎo)致臨床顯著咯血或伴有疼痛或脊髓壓迫的顱外轉(zhuǎn)移的 SCLC 患者，可考慮姑息性放療。

4. 化療誘導(dǎo)的骨髓抑制 (Chemotherapy-Induced Myelosuppression)

化療誘導(dǎo)的骨髓抑制（可能表現(xiàn)為貧血、血小板減少或中性粒細(xì)胞減少）通常在完成每個化療周期后使用預(yù)防性粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行管理。另一種預(yù)防骨髓抑制的選擇是曲拉西利（Trilaciclib），一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑，可將造血祖細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期的 G1 期。在一項針對 242 例 ES-SCLC 患者的匯總分析中，曲拉西利在化療免疫治療前 4 小時內(nèi)或每個化療周期前作為 30 分鐘輸注給藥，與安慰劑相比，減少了粒細(xì)胞集落刺激因子的使用（28.5% vs 56.3%；P<.001）、促紅細(xì)胞生成藥物的使用（3.3% vs 11.8%；P=.03）和紅細(xì)胞輸注（14.6% vs 26.1%；P=.03）。

5. 腫瘤溶解綜合征 (Tumor Lysis Syndrome)

由于化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速凋亡，ES-SCLC 患者可能發(fā)生腫瘤溶解綜合征，可能導(dǎo)致電解質(zhì)失衡。因此，在開始化療的 ES-SCLC 患者中，應(yīng)密切監(jiān)測鉀、磷、鈣、尿酸和腎功能。有活動性腫瘤溶解跡象的患者應(yīng)住院治療電解質(zhì)失衡，并密切監(jiān)測心臟和腎功能。對于尿酸正常或輕度升高的患者，通常不需要別嘌醇預(yù)防。別嘌醇和拉布立酶（一種尿酸氧化酶，可將尿酸轉(zhuǎn)化為無活性代謝物）可能適用于自發(fā)性腫瘤溶解綜合征（在開始化療前出現(xiàn)腫瘤溶解跡象）的患者。

6. 姑息治療 (Palliative Care)

鑒于 SCLC 預(yù)后不良，所有患者應(yīng)在診斷時即與姑息治療團(tuán)隊建立聯(lián)系。早期姑息治療與肺癌患者身體、功能、情感和社會福祉的改善相關(guān)，并與生存期改善相關(guān)。SCLC 患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行關(guān)于護(hù)理目標(biāo)的討論，包括心肺復(fù)蘇和機(jī)械通氣的意愿，并考慮將臨終關(guān)懷作為治療的替代方案。

結(jié)論 (Conclusions)

小細(xì)胞肺癌是一種與吸煙相關(guān)的惡性腫瘤，70% 的患者在診斷時已處于晚期。LS-SCLC 的 3 年總生存率約為 56.5%，ES-SCLC 約為 17.6%。LS-SCLC 的治療是針對腫瘤的放療（每日一次或兩次）同步給予化療，隨后進(jìn)行為期 2 年的鞏固免疫治療。ES-SCLC 的一線治療是化療和免疫治療的組合，隨后進(jìn)行維持免疫治療。應(yīng)鼓勵患者參加可用的臨床試驗，姑息治療與 SCLC 患者生活質(zhì)量和總生存期的改善相關(guān)。

局限性 (Limitations)

本綜述存在局限性。首先，可能遺漏了一些相關(guān)文章。其次，未對納入文獻(xiàn)進(jìn)行正式的質(zhì)量評估。第三，由于 SCLC 預(yù)后差和患者招募困難，針對 SCLC 的隨機(jī) 3 期治療試驗很少。

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進(jìn)行口頭報告

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