甘油三酯升高是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，傳統(tǒng)降脂藥物對(duì)其控制效果有限。

近日，于歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2025年年會(huì)發(fā)布，并同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的ESSENCE-TIMI 73b研究顯示，創(chuàng)新型反義寡核苷酸藥物Olezarsen為這一臨床難題帶來(lái)了新的解決方案。

該研究由TIMI研究組牽頭，哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院的主要研究者Brian Bergmark博士指出：“Olezarsen通過(guò)靶向APOC3 mRNA顯著改善甘油三酯代謝，為高?；颊邘?lái)新的治療選擇?！?/p>

研究背景：亟待解決的臨床需求

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是全球主要死亡原因之一，而高甘油三酯血癥（TG）作為其重要危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期困擾著臨床醫(yī)生。盡管他汀類等傳統(tǒng)降脂藥物在降低膽固醇方面效果顯著，但對(duì)甘油三酯的調(diào)控作用相對(duì)有限，許多患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后仍存在顯著的心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)。

Olezarsen是一種全新機(jī)制的反義寡核苷酸藥物，通過(guò)特異性靶向載脂蛋白C-III（APOC3）的信使RNA，從根源上減少這一關(guān)鍵蛋白的產(chǎn)生，從而改善甘油三酯代謝。

研究設(shè)計(jì)：嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膰?guó)際多中心試驗(yàn)

ESSENCE-TIMI 73b研究是一項(xiàng)在北美和歐洲160個(gè)研究中心開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究納入了1349例中度高甘油三酯血癥（150~499 mg/dl）且心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的患者，包括既往確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病者，以及合并2型糖尿病且年齡≥55歲的高危人群。

患者被隨機(jī)分配接受Olezarsen50 mg、80 mg或安慰劑治療，每月皮下注射一次，持續(xù)12個(gè)月。所有患者在入組時(shí)均已接受優(yōu)化的低密度脂蛋白膽固醇降脂治療。

卓越療效：遠(yuǎn)超預(yù)期的治療效果

顯著的甘油三酯降低效果

試驗(yàn)結(jié)果令人振奮。治療6個(gè)月后，與安慰劑組相比：

• Olezarsen50 mg組甘油三酯水平降低58.4%；

• Olezarsen80 mg組甘油三酯水平降低60.6%。

• 兩個(gè)劑量組的療效均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

圖1 Olezarsen 50 mg組、80 mg組和安慰劑組患者在治療12個(gè)月期間甘油三酯水平的變化

高比例患者達(dá)到治療目標(biāo)

更令人欣慰的是，接受Olezarsen治療的患者中，超過(guò)85%在6個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)了甘油三酯水平<150 mg/dl的治療目標(biāo)（50 mg組85.0%，80 mg組88.7%），而安慰劑組僅有12.5%。這一效果在12個(gè)月時(shí)仍然持續(xù)，表明藥物具有良好的長(zhǎng)期療效。

多重獲益的脂質(zhì)譜改善

除甘油三酯外，Olezarsen還顯著改善了多項(xiàng)與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的脂質(zhì)指標(biāo)：

• 載脂蛋白C-III水平下降超過(guò)60%；

• 殘余膽固醇降低約65%；

• 非HDL膽固醇水平降低約20%；

• 載脂蛋白B水平下降約15%。

圖2 Olezarsen 50 mg組、80 mg組患者在6個(gè)月時(shí)多個(gè)血脂指標(biāo)改善

值得注意的是，Olezarsen對(duì)低密度脂蛋白膽固醇水平無(wú)顯著影響，這表明其作用機(jī)制獨(dú)特，可與現(xiàn)有降膽固醇藥物形成有效互補(bǔ)。

安全性表現(xiàn)：整體可控的不良反應(yīng)

在為期12個(gè)月的治療期間，Olezarsen表現(xiàn)出良好的安全性特征。各治療組間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重安全信號(hào)。

主要觀察到的不良反應(yīng)包括：

• 注射部位反應(yīng)：多為輕度，可耐受；

• 肝酶輕度升高：發(fā)生率雖高于安慰劑組，但臨床意義有限的升高極為少見(jiàn)；

• 其他常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無(wú)顯著差異。

臨床意義：開(kāi)啟精準(zhǔn)降脂新時(shí)代

ESSENCE-TIMI 73b研究的成功為T(mén)G的治療帶來(lái)了革命性突破。這項(xiàng)研究證明：

1.填補(bǔ)治療空白：為現(xiàn)有降脂治療后仍存在心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的患者提供了有效的治療選擇；

2.機(jī)制創(chuàng)新：通過(guò)RNA靶向技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的脂質(zhì)代謝調(diào)控，代表了個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重要進(jìn)展；

3.臨床實(shí)用性：每月一次的給藥頻率提高了患者依從性，有利于長(zhǎng)期管理；

4.安全可控：良好的安全性特征使其適合長(zhǎng)期使用。

Olezarsen已于2024年12月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，這一創(chuàng)新療法有望惠及更廣泛的高甘油三酯血癥患者群體。

這項(xiàng)研究不僅為心血管疾病防治提供了新的武器，更為RNA靶向治療技術(shù)在代謝性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，預(yù)示著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代脂質(zhì)代謝疾病治療的美好前景。

編輯丨李泉良