善用免疫調(diào)節(jié)劑，守護(hù)兒童呼吸健康。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)0～4歲兒童的兩周總患病率高達(dá)1.74%，5～14歲為0.77%，高發(fā)疾病主要集中在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病及傳染病領(lǐng)域[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病免疫機(jī)制的探索，免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用受到了更多重視與關(guān)注，而兒童呼吸系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均與成人有較大差異，因此，免疫調(diào)節(jié)劑在兒童呼吸系統(tǒng)疾病防治中的應(yīng)用仍需單獨(dú)討論[2]。

免疫調(diào)節(jié)劑如何發(fā)揮作用，治療呼吸系統(tǒng)疾??？

廣義上，免疫調(diào)節(jié)劑指的是通過(guò)激活或抑制免疫系統(tǒng)而改變免疫系統(tǒng)反應(yīng)的制劑，可幫助身體對(duì)抗感染、腫瘤或其他疾病的藥物[2]。從機(jī)制上看，免疫調(diào)節(jié)劑均可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性、影響信號(hào)傳導(dǎo)或改變免疫反應(yīng)的平衡，在免疫系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮調(diào)控作用。但不同免疫調(diào)節(jié)劑的作用靶點(diǎn)與作用范圍有較大差異[2]。

以廣泛應(yīng)用的吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）為例，在細(xì)胞水平上，ICS可通過(guò)抑制趨化介質(zhì)和黏附分子的產(chǎn)生以及抑制炎癥細(xì)胞的存活，以減少氣道中的炎癥細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等）數(shù)量，有利于降低氣道高反應(yīng)性[3]（圖1）。在基因?qū)用?，ICS進(jìn)入細(xì)胞后與細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合，受體易位至細(xì)胞核。激活的基因包括編碼β2-腎上腺素受體和抗炎蛋白（分泌性白蛋白酶抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1）的基因，進(jìn)一步抑制MAP激酶通路，進(jìn)一步推動(dòng)抗炎過(guò)程[3]（圖1）。在炎癥因子層面，哮喘患者氣道炎癥中的組蛋白乙?；慕档鸵部赏ㄟ^(guò)激活的GR募集組蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）到激活的炎癥基因復(fù)合物來(lái)實(shí)現(xiàn)[3]。這一過(guò)程也進(jìn)一步抑制了細(xì)胞核內(nèi)炎癥基因的激活，但細(xì)胞核內(nèi)的其他功能基因不受影響[3]。

圖1：ICS的細(xì)胞效應(yīng)和基因效應(yīng)

細(xì)菌溶解產(chǎn)物是另一種廣譜型免疫調(diào)節(jié)劑。可以通過(guò)多種模式識(shí)別受體（PRRs），如TLR2/6、TLR4以及可能的TLR7/9等激活樹(shù)突狀細(xì)胞，增強(qiáng)其抗原呈遞能力，從而啟動(dòng)免疫反應(yīng)。同時(shí)，細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)細(xì)胞因子、趨化因子及相關(guān)抗體的釋放，這些細(xì)胞因子和趨化因子可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的遷移和活化，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的整體功能。此外，它還能提高吞噬細(xì)胞的吞噬能力，使吞噬細(xì)胞更有效地清除病原體和細(xì)胞碎片，維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。在細(xì)胞免疫方面，細(xì)菌溶解產(chǎn)物可以刺激T細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化，激活T細(xì)胞和B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，觸發(fā)T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，促進(jìn)漿細(xì)胞產(chǎn)生lgA等一系列免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答，提高機(jī)體對(duì)病原體的抵抗力[2]。

相比于ICS和細(xì)菌溶解產(chǎn)物的廣譜抗炎效應(yīng)，生物制劑則通過(guò)靶向特定細(xì)胞因子或炎癥通路，實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)[4]。

兒童呼吸系統(tǒng)疾病，如何用好免疫調(diào)節(jié)劑？共識(shí)給出明確建議

2024年，《中國(guó)實(shí)用兒科雜志》刊發(fā)了《兒童常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病免疫調(diào)節(jié)劑合理使用專(zhuān)家共識(shí)（2024年版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)共識(shí)）[2]，針對(duì)在兒童哮喘、反復(fù)呼吸道感染（RRTIs）、肺炎等疾病中的應(yīng)用提出了明確的共識(shí)意見(jiàn)，進(jìn)一步規(guī)范了免疫調(diào)節(jié)劑在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。

■兒童哮喘

哮喘是一種復(fù)雜的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及免疫機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制和遺傳機(jī)制等多方面因素，共同參與哮喘氣道炎癥的啟動(dòng)、慢性炎癥的持續(xù)和氣道的重塑。哮喘治療的目標(biāo)不僅在于盡快控制急性發(fā)作，更要預(yù)防和減少反復(fù)發(fā)作，達(dá)到并維持最佳控制狀態(tài)。

維生素D是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的脂溶性類(lèi)固醇激素，納入近2000例哮喘患兒補(bǔ)充維生素D的相關(guān)研究表明，補(bǔ)充維生素D可能降低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。因此，共識(shí)建議，哮喘患兒補(bǔ)充維生素D至血清25（OH）D水平≥40 ng/mL（100 nmol/L），可能降低其急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)RRTIs誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的患兒，共識(shí)建議合理使用細(xì)菌溶解產(chǎn)物以期減少哮喘急性發(fā)作。

■RRTIs

RRTIs是兒童常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，定義為1年內(nèi)發(fā)生呼吸道感染次數(shù)頻繁、超出正常范圍的上、下呼吸道感染，尤其多見(jiàn)于低齡兒童。多數(shù)RRTIs患兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟而導(dǎo)致呼吸道感染易感性增加。共識(shí)建議，在RRTIs間歇期，合理使用免疫調(diào)節(jié)劑，以期減少RRTIs的發(fā)生次數(shù)和減輕其嚴(yán)重程度。

■兒童肺炎

兒童肺炎的主要治療原則是改善通氣、控制感染及炎癥、對(duì)癥治療、防治并發(fā)癥。目前對(duì)于其在兒童肺炎治療中的應(yīng)用仍存在一些爭(zhēng)議和不確定性。共識(shí)明確建議，社區(qū)獲得性肺炎重癥病例使用靜脈用丙種球蛋白、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物及維生素D輔助治療，尚無(wú)兒童患者高質(zhì)量RCT研究佐證其確切療效及安全性。

小結(jié)

從ICS、細(xì)菌溶解產(chǎn)物到精準(zhǔn)靶向的生物制劑，多種免疫調(diào)節(jié)劑各具特點(diǎn)，在兒童呼吸系統(tǒng)疾病防治中扮演著重要角色。2024年發(fā)布的《兒童常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病免疫調(diào)節(jié)劑合理使用專(zhuān)家共識(shí)（2024年版）》為臨床合理應(yīng)用提供了明確指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)了根據(jù)疾病特點(diǎn)和現(xiàn)有證據(jù)選擇藥物的重要性。未來(lái)，隨著更多高質(zhì)量研究開(kāi)展，免疫調(diào)節(jié)劑有望為兒童呼吸健康提供更多保障，助力兒科和呼吸科醫(yī)生守護(hù)兒童呼吸系統(tǒng)健康，為兒童茁壯成長(zhǎng)筑牢防線。

參考文獻(xiàn)：

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