新近研究顯示，在IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤中，推測存在一種分子亞型，特點是具有頻繁出現(xiàn)的MAPK通路改變。本研究對45名患者的47個腫瘤進(jìn)行全基因組甲基化譜的降維分析，發(fā)現(xiàn)這些腫瘤構(gòu)成了一個獨特的甲基化簇。此類腫瘤好發(fā)于年輕成年人，位于幕上，具有高度的浸潤性。常存在MAPK通路的改變，伴有CDKN2A/B缺失、PDGFRA擴(kuò)增、MYCN擴(kuò)增，NF1變異和BRAF的改變。它們的表觀遺傳學(xué)特征與CNS WHO 5中已明確的膠質(zhì)瘤類型不同。另外，基于組織學(xué)分級和分子特征，此類腫瘤間的預(yù)后存在較大差異，支持對此類腫瘤進(jìn)行分級以確保做出最佳治療選擇。本文稱此類腫瘤為“常伴有MAPK通路改變的青少年及年輕成人型彌漫性星形細(xì)胞瘤”，簡稱DAYA。

研究結(jié)果

DAYA在海德堡12.8版本腫瘤分類器中與“成人型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤，IDH野生型，亞型B”相匹配，但不符合2021年第五版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中任何一種IDH野生型膠質(zhì)瘤。使用無監(jiān)督聚類的UMAP圖顯示該隊列（n=47）緊密聚集，且與其他類型的CNS腫瘤區(qū)分（圖1a）。此外，基于DNA甲基化分析中5000個最易變探針的β值進(jìn)行無監(jiān)督層次聚類分析，也顯示DAYA聚集緊密，可與其他膠質(zhì)瘤區(qū)分（圖1b）。

圖1：a：使用無監(jiān)督聚類的UMAP圖顯示該隊列（n=47）緊密聚集，且與其他類型的CNS腫瘤區(qū)分；b：基于DNA甲基化分析中5000個最易變探針的β值進(jìn)行無監(jiān)督層次聚類分析，也顯示DAYA聚集緊密，可與其他膠質(zhì)瘤區(qū)分。

在43名可獲得年齡數(shù)據(jù)的患者中，中位年齡為32歲（7-78歲），其中24名符合青少年及年輕成年人（AYA）的定義（15-39歲）。另外有4名患者屬于兒童，8名患者年齡介于41-45歲之間，接近AYA年齡段（圖2a）。該隊列以男性為主（29/46）。42名患者能夠獲得解剖部位，主要為幕上（30例，71%），9例位于小腦，3例位于脊髓。許多腫瘤廣泛浸潤，常累及中線和/或多個腦葉。

圖2：a：DAYA的腫瘤圖譜；b：DAYA的拷貝數(shù)特征與其他腫瘤不同。

此類腫瘤常見MAPK通路改變（包括NF1、FGFR1、BRAF、PDGFRA、NTRK2），可見于29個腫瘤。TP53變異率高（20/24），NF1改變常見（8/22），且總是與TP53變異同時存在。CDKN2A/B的純合性缺失較為常見（17/45,37%），TERT啟動子突變和ATRX變異較為少見。對29個基因進(jìn)行高拷貝數(shù)擴(kuò)增分析，提示有48%的腫瘤（22/46）至少存在一處高拷貝數(shù)擴(kuò)增。9個腫瘤存在2-4個高拷貝數(shù)擴(kuò)增基因。常見的基因擴(kuò)增包括：PDGFRA（11/45，24%），MYCN（8例），MET（4例），CDK4（3例），TERT和EGFR（各2例）?；蛉诤喜怀Ｒ?，共有4例（NTRK2融合2例，MET和ALK融合各一例）。DAYA的拷貝數(shù)特征與其他腫瘤是不同的，整個隊列中沒有哪種拷貝數(shù)變化占主導(dǎo)地位，這與GBM截然不同，后者絕大多數(shù)都存在+7/-10（圖2b）。與DAYA拷貝數(shù)改變較為相似的是HGAP（具有毛細(xì)胞樣特征的高級別星形細(xì)胞瘤）和pedHGG RTK1A亞型。

在甲基化分析前，對32例腫瘤進(jìn)行了組織病理學(xué)診斷。大多數(shù)腫瘤被歸類為具有星形細(xì)胞瘤特征的彌漫性膠質(zhì)瘤。4例表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤特征。7例存在微血管增生和/或壞死。Ki-67從極高（90%）到極低（＜1%）不等。有免疫組化數(shù)據(jù)的腫瘤中，所有腫瘤Olig2（+）（13/13）、GFAP（+）（12/12），H3K27me3表達(dá)（+）（13/13），絕大多數(shù)ATRX表達(dá)陽性（18/19）。本隊列有2例患者可提供匹配的原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤，其中一名患者腫瘤復(fù)發(fā)時出現(xiàn)拷貝數(shù)異常，包括MET擴(kuò)增，且從低級別進(jìn)展為高級別。另一名患者腫瘤初發(fā)時為低級別，復(fù)發(fā)后級別不詳，未出現(xiàn)擴(kuò)增。

圖4：a：DAYA的生存曲線與TCGA GBM以及IDH突變型星形細(xì)胞瘤（組織學(xué)2-3級）隊列的生存曲線對比，可見DAYA的生存情況居于二者之間；b：按組織學(xué)高級別和低級別劃分時，兩組的生存存在差異（p=0.0014）；c：當(dāng)按是否存在擴(kuò)增劃分時，存在擴(kuò)增的腫瘤預(yù)后明顯差于不存在擴(kuò)增的腫瘤（p=0.0014）；d：將TCGA GBM和IDH突變型星形細(xì)胞瘤的生存曲線與按組織學(xué)分類的DAYA疊加，可見高級別DAYA的預(yù)后類似于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

共有30名患者可獲得生存數(shù)據(jù)，DAYA的中位總生存時間（1.52年）介于GBM（0.9年）和IDH突變型星形細(xì)胞瘤（2.35年）之間（圖4a）。根據(jù)組織病理學(xué)特征（細(xì)胞密度高、有絲分裂活性、微血管增生或壞死），將DAYA分為高級別和低級別組。在24例高級別腫瘤中，有20例至少存在一種基因擴(kuò)增，10例存在CDKN2A/B純合性缺失。高級別組的預(yù)后明顯差于低級別組，不存在基因擴(kuò)增的患者預(yù)后好于存在至少一種基因擴(kuò)增的患者（圖4b，c）。將組織學(xué)分類的結(jié)果與TCGA中GBM和IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的生存進(jìn)行比較，可見高級別組的預(yù)后與GBM相似（圖4d）。而低級別組可能具有2級腫瘤的生物學(xué)行為，但這還需要進(jìn)一步隨訪。

基于DNA甲基化譜的CNS腫瘤分類技術(shù)為在現(xiàn)有腫瘤分類中進(jìn)一步細(xì)分以及區(qū)分新的腫瘤類型提供了機(jī)遇。HGAP通常具有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣的組織學(xué)特征，多見于年輕成人，存在MAPK通路改變，CDKN2A/B純合性缺失，偶有ATRX變異。這與DAYA相似，但HGAP與DAYA在解剖不問、TP53變異頻率、表觀遺傳學(xué)特點方面存在差異。另外，一部分屬于DAYA的腫瘤可能類似于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但這些腫瘤患者年齡較小，且不存在PTEN突變和7+/10-，TERT啟動子突變也不常見。

本研究測序數(shù)據(jù)的不完整以及RNA表達(dá)數(shù)據(jù)的缺乏限制了進(jìn)一步的分析。此外生存數(shù)據(jù)有限，對此類腫瘤的分級還需要進(jìn)一步研究和驗證。但本研究為此類膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供了有用的信息。綜上，根據(jù)甲基化分類，可將DAYA作為與其他IDH野生型膠質(zhì)瘤不同的實體，其分級取決于組織學(xué)和分子特征的評估。

參考資料：Omkar Singhet al. Diffuse astrocytoma, AYA?type, frequently MAPK?altered: report of 45 patients. Acta Neuropathologica (2025) 149:32 doi.org/10.1007/s00401-025-02873-8

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