撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腸道寄生蠕蟲適應脊椎動物的過程涉及進化出一系列策略，以減輕對宿主組織的損害，從而支持自己的繁殖以及后代向環(huán)境中的傳播。腸道寄生蠕蟲會啟動由 IL-25 介導的簇狀細胞-2 型固有淋巴細胞（ILC2）回路，從而增強宿主的屏障保護，盡管活的腸道寄生蠕蟲能夠靶向并限制這一通路。

2025 年 9 月 5 日，加州大學舊金山分校的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：IL-25-induced memory type 2 innate lymphoid cells enforce mucosal immunity 的研究論文。

該研究揭示了IL-25誘導的一種效應記憶2 型固有淋巴細胞（effector-memory ILC2），其可在多種警報素缺失的情況下仍能保持激活狀態(tài)，強化黏膜免疫，同時避免對慢性炎癥產(chǎn)生不良的敏感性，從而揭示了一條利用先天免疫細胞協(xié)調(diào)分布式黏膜防御的通路。

組織在生命周期中的適應性可視為壓力累積驅動的系統(tǒng)性調(diào)整，這些壓力通過誘導轉錄重編程、表觀遺傳修飾及細胞組分重構，促使組織以更高效的損傷應答和感染防御機制維持穩(wěn)態(tài)平衡。早期研究多聚焦免疫細胞在適應性調(diào)控中的作用，但目前尚存爭議：組織修復能力的增強究竟源于器官內(nèi)全體細胞的協(xié)同響應，還是由少數(shù)關鍵細胞類型進行層級化調(diào)控？

最新證據(jù)表明，上皮干細胞（尤其位于皮膚、腸粘膜等屏障組織中）自身會累積轉錄組和表觀組的可塑性變化，這種“記憶化”編程賦予其子代細胞更強的功能可塑性以加速組織修復，但這可能造成增殖失控與促炎性微環(huán)境等病理代價。

小腸作為核心屏障組織，其功能特殊性體現(xiàn)在營養(yǎng)吸收過程需協(xié)調(diào)兩極化免疫應答：對食源性抗原與共生菌群維持免疫耐受，同時對攝入的毒素與病原體建立免疫防御。在野生哺乳動物中，寄生蠕蟲作為近乎普遍定植于腸黏膜界面的生物，展現(xiàn)出宿主-寄生蟲互作具有高度協(xié)同進化特征。不同于細菌、真菌與病毒，寄生蠕蟲在宿主體內(nèi)通常不進行復制，而是通過產(chǎn)生大量后代（蟲卵或幼蟲）排出體外完成發(fā)育。宿主對蠕蟲的免疫保護呈現(xiàn)不完全性，具體表現(xiàn)為耐受（Tolerance）、免疫調(diào)控（Immune regulation）與伴隨免疫（Concomitant immunity）的復合模式——感染個體雖無法清除已成熟的繁殖期成蟲，卻能對蟲卵或幼蟲的再感染建立抵抗力。

在這項研究中，研究團隊從小腸組織響應蠕蟲感染相關進化選擇壓力的角度切入（旨在降低組織損傷的進化約束），重點解析以宿主保護為導向的適應性通路，而非病理性代償機制。

該團隊以及其他研究團隊前期研究揭示了小腸簇細胞-2 型固有淋巴細胞（ILC2）回路的核心作用。簡而言之，腸道內(nèi)稀有化學感應型簇細胞通過表達特異性受體識別管腔微生物代謝產(chǎn)物，繼而釋放IL-25 激活固有層駐留的ILC2（持續(xù)表達 IL-25 受體）。被激活的 ILC2 隨即分泌IL-13，促使腸上皮向杯狀細胞與簇細胞譜系分化——這一過程不僅增強保護性黏液層的生成，同時強化上皮界面的“感知-應答”能力。

值得注意的是，慢性寄生蟲感染或通過遺傳學手段敲除ILC2 內(nèi)源性抑制性反饋通路，可導致回路持續(xù)激活，引發(fā)包括小腸形態(tài)重塑（長度增加）、上皮/免疫細胞組分重構、代謝穩(wěn)態(tài)偏移及抗感染能力增強在內(nèi)的多維度適應性改變。然而，此類適應效應的持續(xù)時間及其維持依賴的核心細胞類型與分子通路，目前仍未完全闡明。

研究團隊利用重組 IL-25 建立了一種由之前未被描述的具有免疫記憶特征的 2 型固有淋巴細胞（ILC2）群驅動的長期小腸適應模型；上皮干細胞區(qū)室的功能未發(fā)生改變。與先天“訓練”免疫的共識定義不同，即 ILC 發(fā)生表觀遺傳修飾并在二次刺激時增強其反應，IL-25 誘導的 ILC2 分化為組織駐留、持久且活化的細胞，即使在缺乏警報素細胞因子的情況下也能維持。研究團隊將這些細胞命名為效應記憶 ILC2。盡管數(shù)量較少，但效應記憶 ILC2 在野生型小鼠中存在，在 IL-25 缺陷型小鼠中幾乎不存在，并且由自然狀態(tài)下蠕蟲感染產(chǎn)生。這些結果確定了效應記憶 ILC2 是 2 型炎癥引起的持久腸道適應的介質，并揭示了一種通過細胞因子驅動策略增強黏膜屏障長期適應性的方法。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• IL-25 可誘導小腸產(chǎn)生持久的適應性變化；

• 2 型固有淋巴細胞（ILC2）對于腸道適應的建立和維持是必需的；

• IL-25 誘導的 ILC2 具有效應記憶免疫細胞的特性；

• IL-25 誘導的組織適應性促進對黏膜病原體的抵抗。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00972-9