LP-98 是一種脂肽類 HIV 融合抑制劑，在非人類靈長類動物中表現(xiàn)出強效治療和暴露前預(yù)防功效。2025年9月8日，中國醫(yī)學科學院何玉先和薛婧共同通訊在Cell Reports在線發(fā)表題為“An HIV fusion-inhibitory lipopeptide provides robust post-exposure prophylaxis and prevents viral reservoir seeding in macaques”的研究論文。該研究進一步評估了 62 只恒河猴的藥代動力學、長效抗病毒活性和暴露后預(yù)防 (PEP) 效果。

在食蟹猴中，LP-98 達到高濃度 (Cmax)，半衰期 (T1/2 ) 約為 31 小時，并在注射后維持有效治療濃度兩周。在慢性 SHIVSF162P3 感染的恒河猴 (RM) 中，每周或每兩周進行一次 LP-98 單藥治療可有效抑制病毒復(fù)制。在 PEP 研究中，早期給予 LP-98（每周一次，持續(xù) 4 周）可通過直腸和靜脈注射有效預(yù)防 SHIVSF162P3 感染。即使在CD8 T細胞耗竭后，受保護的RM組織中也未檢測到病毒DNA或具有復(fù)制能力的病毒。轉(zhuǎn)錄組分析揭示了LP-98治療的潛在免疫調(diào)節(jié)作用。總而言之，作者的研究結(jié)果證明了LP-98對HIV預(yù)防和治療的重要性，并有助于其目前的臨床研究。

目前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 (ART) 無法根除 HIV 感染，因為病毒庫處于靜止狀態(tài)但具有復(fù)制能力，且持續(xù)存在。然而，ART 可以有效地將 HIV 抑制到無法檢測的水平?！皺z測不到等于無法傳播”（U=U）的概念強調(diào)，ART 不僅控制 HIV 復(fù)制，還能阻止其性傳播，這使得治療預(yù)防 (TasP) 成為在缺乏有效 HIV 疫苗的時代控制艾滋病流行的基石策略。除了 TasP 之外，另外兩種成熟且廣泛實施的 HIV 預(yù)防策略是基于藥物的暴露前預(yù)防 (PrEP) 和暴露后預(yù)防 (PEP)。盡管更安全、更有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法和單劑量療法不斷涌現(xiàn)，但證明新型療法或縮短早期療程在保護 HIV 感染風險人群方面的有效性仍然是一項挑戰(zhàn)。早期啟動抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 (ART) 與治療中斷后維持無藥物病毒控制的概率更高相關(guān)，這種現(xiàn)象被稱為治療后控制 (PTC)。與慢性感染期間接受治療的個體相比，早期接受治療的參與者體內(nèi)的 HIV 病毒庫更小、轉(zhuǎn)錄活性更少，這可能對 PTC 療效至關(guān)重要。因此，早期 ART 不僅是一種重要的暴露后預(yù)防 (PEP) 策略，還能通過限制 HIV 病毒庫的播散為功能性治愈提供潛力。開發(fā)新型抗病毒方法對于推進 HIV 預(yù)防和治療仍然至關(guān)重要。

LP-98 是一種膽固醇修飾的脂肽，可通過阻斷病毒與細胞膜的融合來抑制 HIV 病毒進入細胞。作者之前已證實，LP-98 在接近極低皮摩爾 (pM) 濃度下即可有效抑制多種 HIV-1、HIV-2 和猿猴免疫缺陷病毒 (SIV)，并且 LP-98 單藥療法可顯著降低 SHIVSF162P3 感染恒河猴 (RM) 的病毒載量 (VL) 并維持長期病毒抑制，部分治療猴甚至達到了 PTC 的療效。此外，基于 LP-98 的 PrEP 療法可通過直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或靜脈 (IV) 注射完全保護患者免受 SHIVSF162P3 和 SIVmac239 感染，這支持了其作為 HIV 治療和預(yù)防有效策略的潛力。鑒于 LP-98 的良好效果，作者試圖探究 LP-98 作為暴露后預(yù)防 (PEP) 或早期治療干預(yù)措施時的有效性。本研究首先表征了LP-98在非人類靈長類動物中的藥代動力學（PK）和長效抗病毒活性。隨后，作者通過直腸或靜脈注射病毒，評估了其在SHIVSF162P3感染的RM模型中的強效PEP。此外，作者還通過分析病毒包膜（env）的進化和宿主轉(zhuǎn)錄組譜，探究了LP-98的抗HIV機制。

圖1 LP-98 在非人類靈長類動物中的藥代動力學 (PK) 和持久抗病毒活性（圖源自Cell Reports ）

來源：iNature

編輯：老Q