撰文 |Sure

孕期因環(huán)境、心理、社會(huì)等因素產(chǎn)生的持續(xù)性應(yīng)激狀態(tài)會(huì)給孕婦帶來(lái)孕期壓力。這類孕期壓力會(huì)激活母體的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，分泌糖皮質(zhì)激素。HPA軸是機(jī)體應(yīng)對(duì)壓力的核心系統(tǒng)，下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH刺激腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素。母體的激素水平不僅影響自身，還通過胎盤和羊水直接塑造胎兒發(fā)育環(huán)境。既往研究認(rèn)為孕期壓力與后代的神經(jīng)行為異常（焦慮、抑郁、注意力缺陷）、代謝疾?。ǚ逝帧⑻悄虿。⒚庖呦嚓P(guān)疾?。ㄏ?、過敏）等相關(guān)。

胎兒免疫系統(tǒng)從妊娠早期就開始形成，出生前已具備基本功能。胎兒免疫系統(tǒng)相對(duì)偏向耐受，以避免對(duì)母體產(chǎn)生排斥反應(yīng)。出生后，免疫系統(tǒng)需要快速適應(yīng)外界環(huán)境（病原體、機(jī)械刺激、微生物群）。胎兒期的免疫系統(tǒng)對(duì)母體激素、營(yíng)養(yǎng)、炎癥狀態(tài)非常敏感，容易被編程，影響出生后的免疫反應(yīng)模式。嬰幼兒濕疹（Atopic Dermatitis, AD）是最常見的兒童慢性炎癥性皮膚病之一，發(fā)病率在全球兒童中約15–30%【1,2】。流行病學(xué)研究提示，孕期壓力越大，孩子濕疹風(fēng)險(xiǎn)越高，但一直缺少因果性的生物學(xué)機(jī)制證據(jù)。

近日，來(lái)自法國(guó)圖盧茲大學(xué)的Nicolas Gaudenzio課題組在Nature上發(fā)表了論文Maternal stress triggers early-life eczema through fetal mast cell programming。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)孕期壓力通過母體糖皮質(zhì)激素波動(dòng)在胎兒肥大細(xì)胞和感覺神經(jīng)上留下高敏印記，使嬰兒出生后輕微摩擦即可引發(fā)濕疹樣炎癥，而這一表型可隨細(xì)胞更替自然緩解。

為了研究孕期壓力與嬰幼兒濕疹之間的因果關(guān)系，作者利用小鼠進(jìn)行產(chǎn)前壓力建模，孕鼠在胚胎發(fā)育第13-18天接受束縛加強(qiáng)光刺激，每天3次，每次30分鐘。這種刺激并不會(huì)影響母體體重、胎仔數(shù)量、后代出生體重。第8周的子代在外觀和組織學(xué)上與對(duì)照組相同，皮膚屏障蛋白的分布與豐度也無(wú)明顯差異。但是，作者發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮水分流失在第3周和第8周顯著升高，說(shuō)明皮膚屏障功能受損。此外，在靜息狀態(tài)下，第8周子代血清中IL-5和IL-9水平升高，還伴隨IL-7、趨化因子CXCL9增高，這提示孕期刺激會(huì)導(dǎo)致子代免疫系統(tǒng)向過敏或炎癥傾斜。

隨后，作者通過輕度剝脫實(shí)驗(yàn)（膠帶輕剝皮膚）發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組子代不會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，但孕期刺激組子代在第3和8周時(shí)迅速出現(xiàn)濕疹樣皮損和表皮增厚表型異常。同時(shí)，持續(xù)背部濕摩擦模擬嬰兒濕潤(rùn)褶皺處的摩擦，也能觀察到對(duì)照組子代正常，孕期刺激組子代出現(xiàn)嚴(yán)重濕疹樣表型。對(duì)這類濕疹樣表型的炎癥特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與成年特應(yīng)性皮炎不同，孕期刺激組子代沒有出現(xiàn)廣泛的系統(tǒng)性II型炎癥，但角質(zhì)細(xì)胞炎癥標(biāo)志物角蛋白6（K6）高表達(dá)?；虮磉_(dá)譜呈現(xiàn)I型、II型、調(diào)節(jié)型、17型混合炎癥特征，符合臨床兒童濕疹的常見模式。并且這類濕疹在子代發(fā)育至24周時(shí)只表現(xiàn)為短暫干燥，不再出現(xiàn)濕疹或表皮增厚，符合臨床中兒童濕疹隨年齡自發(fā)緩解的現(xiàn)象。至此，作者通過建模和表型分析為我們展現(xiàn)了一個(gè)模擬孕期壓力導(dǎo)致嬰幼兒濕疹的模型，在小鼠中證實(shí)了兩者之間的確存在因果關(guān)系。

接下來(lái)，作者利用該模型研究導(dǎo)致嬰幼兒濕疹嚴(yán)重瘙癢和觸覺敏感的神經(jīng)機(jī)制。行為學(xué)層面，孕期刺激組子代在面對(duì)von Frey單絲刺激時(shí)出現(xiàn)回避或搔抓反應(yīng)的閾值更低，并且更快試圖去掉黏貼在皮膚表面的小膠帶。這說(shuō)明孕期刺激組子代對(duì)輕微摩擦或觸碰更敏感。背根神經(jīng)節(jié)（DRG）里匯集了傳入皮膚的感覺神經(jīng)元。作者研究發(fā)現(xiàn)，孕期刺激組子代肽能神經(jīng)元（負(fù)責(zé)疼痛/灼燒感）相關(guān)基因下調(diào)（TRPV1、Calca），非肽能神經(jīng)元 + C型低閾機(jī)械感受器（負(fù)責(zé)輕觸/摩擦感）相關(guān)基因上調(diào)（MrgprD、Th、Cacna1h、P2YR1）。這說(shuō)明孕期刺激組子代的神經(jīng)譜系發(fā)生了重編程，對(duì)疼痛刺激的敏感性降低，對(duì)輕觸刺激的敏感性增強(qiáng)。組織學(xué)層面，作者發(fā)現(xiàn)孕期刺激組子代的皮膚里，感覺神經(jīng)纖維更密，總神經(jīng)纖維標(biāo)志（Tubβ3+）增加，c-LTMR標(biāo)志（TH+）、非肽能神經(jīng)標(biāo)志（IB4+）、有髓低閾神經(jīng)（NFH+）都更豐富。這說(shuō)明孕期刺激組子代的神經(jīng)系統(tǒng)不僅分子功能發(fā)生了改變，解剖結(jié)構(gòu)也更緊密。但是，作者發(fā)現(xiàn)去掉疼痛相關(guān)神經(jīng)（TRPV1+），或者用遺傳工具去除大量感覺神經(jīng)，皮膚依舊會(huì)在摩擦后發(fā)炎，且切斷交感神經(jīng)也無(wú)效。這說(shuō)明神經(jīng)系統(tǒng)的改變導(dǎo)致子代更癢、更不舒服，但濕疹炎癥并不受其影響。

作者繼續(xù)研究為什么孕期壓力導(dǎo)致子代更易產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。通過scRNA-seq分析子代皮膚中所有CD45+免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞的差異表達(dá)基因數(shù)量最多。在肥大細(xì)胞的胞質(zhì)中充滿了囊泡、顆粒，里面儲(chǔ)存了各種炎癥介質(zhì)。在這些差異表達(dá)基因中富集了富集顆粒形成/轉(zhuǎn)運(yùn)（Vamp8、Sdc4、Rac1）、活化與代謝（ApoE、S100家族、ATP合成片段、RAMP1）等基因。在靜息狀態(tài)下就能看到外排的顆粒，提示肥大細(xì)胞處于預(yù)激活/易脫顆粒的高敏閾值。作者通過兩條獨(dú)立的方法讓小鼠缺失肥大細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)孕期壓力組子代對(duì)輕度濕摩擦的抵抗閾值大大提高，幾乎不再出現(xiàn)濕疹樣皮損。但是，由感覺神經(jīng)系統(tǒng)重塑導(dǎo)致的機(jī)械高敏（搔癢）仍然存在。當(dāng)小鼠發(fā)育至24周時(shí)，在第8周觀察到的轉(zhuǎn)錄與染色質(zhì)開放差異基本回歸至正常狀態(tài)，這提示我們?cè)衅趬毫?dǎo)致的子代肥大細(xì)胞重編程不是永久的改變，而是一種可逆的狀態(tài)。譜系追蹤發(fā)現(xiàn)，胚胎發(fā)育第18.5天時(shí)最易脫顆粒的肥大細(xì)胞來(lái)源于卵黃囊，而非造血干細(xì)胞來(lái)源。在子代第8周皮膚中的肥大細(xì)胞也是以卵黃囊來(lái)源為主，但在第24周這些細(xì)胞被置換掉，與表型消退時(shí)間吻合，這也解釋了為什么新生兒濕疹會(huì)隨著發(fā)育逐漸消失。

隨后，作者探究了孕期壓力—母體內(nèi)分泌—胎兒之間的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)發(fā)育期的感覺神經(jīng)元與胚胎/胎皮肥大細(xì)胞高表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體（NR3C1），而β2腎上腺素受體（ADRB2）在這兩類細(xì)胞上很低；對(duì)照地，皮膚巨噬細(xì)胞則相反（ADRB2高、NR3C1低）。這些結(jié)果將壓力反應(yīng)的交感—腎上腺髓質(zhì)軸（SAM）—腎上腺素/去甲腎上腺素排除，下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA）—糖皮質(zhì)激素在其中的作用凸顯。經(jīng)過孕期壓力刺激后，羊水與母體血液中的糖皮質(zhì)激素顯著升高，在胚胎體內(nèi)與出生后未檢測(cè)到升高。把胚胎發(fā)育至18.5天的肥大細(xì)胞分選出來(lái)培養(yǎng)，分別加入糖皮質(zhì)激素/孕期壓力組羊水/對(duì)照組羊水，前兩者直接刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，而對(duì)照組羊水則無(wú)此效果，直接證明了糖皮質(zhì)激素本身就能驅(qū)動(dòng)胎兒肥大細(xì)胞重編程。作者還通過在每次應(yīng)激刺激前給母體添加metyrapone阻斷糖皮質(zhì)激素合成，發(fā)現(xiàn)metyrapone+孕期壓力子代在輕度持續(xù)濕摩擦下不再出現(xiàn)濕疹、表皮增厚等皮損，更進(jìn)一步證實(shí)了母體面對(duì)壓力產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致子代新生兒濕疹的母體誘因。

最后，作者將他們的發(fā)現(xiàn)與人類數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來(lái)。通過分析人類胚胎單細(xì)胞數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)人類胚胎期的感覺神經(jīng)與皮膚胚胎肥大細(xì)胞同樣存在NR3C1高、ADRB2低的表達(dá)模式。孕婦隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，過敏體質(zhì)孕婦在妊娠早期（6–10周）的血皮質(zhì)醇顯著高于非過敏孕婦。雖然這不是直接的因果證明，但提供了易感群體（有特應(yīng)/過敏背景）往往處在更高的糖皮質(zhì)激素背景的現(xiàn)實(shí)關(guān)聯(lián)，并且提示我們關(guān)鍵窗口期在孕早中期而非分娩期，與早期編程肥大細(xì)胞的觀點(diǎn)吻合。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了一個(gè)新的病因鏈條：孕期壓力通過激活母體下丘腦–垂體–腎上腺軸，引發(fā)羊水和母體血液中糖皮質(zhì)激素短時(shí)升高，從而在子代胎皮肥大細(xì)胞和感覺神經(jīng)上留下高敏印記。出生后，這些細(xì)胞在遇到輕微摩擦?xí)r就會(huì)異常激活，導(dǎo)致濕疹樣炎癥與機(jī)械高敏感。這些發(fā)現(xiàn)首次提供了產(chǎn)前壓力與新生兒特應(yīng)性皮炎之間的生物學(xué)因果聯(lián)系，解釋了為什么嬰兒濕疹常常在褶皺、摩擦處發(fā)生，以及為何部分病例會(huì)隨年齡自愈。這不僅深化了對(duì)濕疹發(fā)病機(jī)制的理解，也提示了潛在的干預(yù)窗口，比如孕期激素調(diào)控，或針對(duì)肥大細(xì)胞/感覺神經(jīng)的預(yù)防策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09419-8

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Langan, S. M., Irvine, A. D. & Weidinger, S. Atopic dermatitis.Lancet396, 345–360 (2020).

2. Bieber, T. et al. Clinical phenotypes and endophenotypes of atopic dermatitis: where are we, and where should we go?J. Allergy Clin. Immunol.139, S58–S64 (2017).

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